Valutazione preliminare dell'applicabilità di tecniche di lavorazione a caldo alla produzione di compresse convenzionali

Il trasferimento all\u2019industria farmaceutica del sistema di produzione in continuo (Continuous Manufacturing, CM) rappresenta una delle attuali linee di ricerca pi\uf9 innovative ed ambiziose. Tale approccio consentirebbe di ridurre costi e tempi di sviluppo dei medicinali evitando da un lato l\u2019interruzione, la riconfigurazione e la convalida tra lotti successivi, cos\uec come le operazioni di scale-up, e garantendo, dall\u2019altro, un sensibile incremento dell\u2019efficienza grazie al monitoraggio in tempo reale del processo e della qualit\ue0 del prodotto. Nell\u2019unico esempio di impianto totalmente in continuo, dalla sintesi del farmaco allo sviluppo della forma di dosaggio, realizzato all\u2019interno dei laboratori del Massachusetts Institute of Technology, \ue8 stata solo recentemente dimostrata la possibilit\ue0 di ottenere una forma finita contenente un principio attivo modello mediante estrusione a caldo (Hot Melt Extrusion, HME) e stampaggio ad iniezione (Injection Molding, IM) [1,2]. Queste tecniche che, tra le poche, soddisfano le necessit\ue0 del CM, sono tuttavia ancora scarsamente utilizzate in campo farmaceutico e proposte quasi esclusivamente per la realizzazione di drug delivery systems. Scopo del presente lavoro \ue8 stato quindi la valutazione delle potenzialit\ue0 di tecniche di lavorazione a caldo, quali HME e IM, per la produzione di compresse a pronto rilascio (convenzionali), alla cui dimostrazione di fattibilit\ue0 e pi\uf9 ampia applicabilit\ue0 \ue8 strettamente legato il successo del CM. \uc8 stato preliminarmente condotto uno screening di veicoli polimerici termoplastici basato sulla valutazione della lavorabilit\ue0 del materiale e della performance del prodotto estruso/stampato in termini di perdita di massa. Sono stati investigati sia polimeri solubili, comunemente impiegati per la realizzazione di dispersioni solide via HME o di rivestimenti cosmetici, sia diluenti tradizionali quale l\u2019amido la cui termoplasticit\ue0, quando estruso in particolari condizioni di temperatura e umidit\ue0, \ue8 gi\ue0 stata ampiamente dimostrata. \uc8 stato anche preso in considerazione un derivato dell\u2019amido (sodio amido glicolato), impiegato come superdisgregante in forme solide e mai lavorato per HME o IM, che si \ue8 dimostrato anch\u2019esso termoplastico ed in grado di mantenere il proprio potenziale disgregante dopo lavorazione a caldo. Con la maggior parte dei polimeri testati \ue8 stato sufficiente individuare le corrette condizioni di plasticizzazione (tipo e quantit\ue0 di plasticizzante) per ottenere prototipi di compresse estruse o stampate. Da questo punto di vista le tecniche di HME e IM potrebbero favorire un\u2019importante semplificazione formulativa rispetto all\u2019allestimento tradizionale di compresse mediante compattazione di polveri. Dalla fase di screening sono stati individuati due materiali particolarmente promettenti, l\u2019idrossipropilcellulosa (HPC) e il sodio amido glicolato (EXPCLV) caratterizzati da un diverso comportamento di interazione con i fluidi acquosi, l\u2019uno di graduale solubilizzazione e l\u2019altro di disaggregazione o erosione. Allo scopo di aumentare la velocit\ue0 di perdita di massa dei prototipi di compresse placebo realizzati mediante HME o IM, sono stati allestiti materiali compositi a base di HPC o EXPCLV contenenti possibili modificatori di rilascio (eccipienti solubili, insolubili, disgreganti ed effervescenti). I risultati ottenuti sono stati in generale molto incoraggianti; le formulazioni a base di EXPCLV si sono dimostrate particolarmente promettenti in virt\uf9 della evidente tendenza all\u2019erosione. \uc8 stato infine approcciato il problema dell\u2019introduzione del principio attivo nella formulazione di compresse, tenendo conto delle sue caratteristiche di solubilit\ue0 e del comportamento alle temperature di lavorazione (temperatura di fusione/degradazione). I dati ottenuti dai test di dissoluzione lasciano intravedere ottime possibilit\ue0 di sviluppo di compresse convenzionali. In particolare, per quanto riguarda i prodotti contenenti farmaci poco solubili (e.g. furosemide) \ue8 stata confermata la maggiore efficienza nel promuoverne la liberazione delle formulazioni a base di EXPCLV: anche nel caso di compresse stampate, infatti, caratterizzate da una maggiore densit\ue0 apparente, il passaggio in soluzione del principio attivo si completa in circa un\u2019ora. [1] https://novartis-mit.mit.edu/ [2] Mascia S. et al., Angewandte Chemie International Edition 52, 12359-12363 (2013)