Powder layering su nuclei inerti di una dispersione solida micronizzata

La formulazione di dispersioni solide di un principio attivo (API) e un eccipiente idrofilo (carrier) rappresenta un approccio molto studiato per la somministrazione orale di farmaci poco solubili. Per la produzione di questi sistemi, negli ultimi due decenni si \ue8 assistito ad un crescente interesse, anche dal punto di vista industriale, nei confronti dell\u2019estrusione a caldo (Hot Melt Extrusion, HME), tecnica che non prevede l\u2019impiego di solventi e si presta allo sviluppo di processi di continuous manufacturing. Nel corso dell\u2019estrusione, principio attivo e carrier (generalmente un polimero termoplastico), eventualmente addizionati di adiuvanti formulativi (es. plasticizzanti), vengono miscelati a caldo dall\u2019azione di una o due viti in modo da ottenere una dispersione molecolare o particellare dell\u2019API in una matrice polimerica amorfa. All\u2019uscita della filiera il prodotto di estrusione si presenta come un filone continuo, generalmente cilindrico, che pu\uf2 essere tagliato in unit\ue0 di dimensioni desiderate (es piccole unit\ue0, tipo pellets), che possono essere eventualmente calandrate per ottenere una specifica geometria (es. una tavoletta). Pi\uf9 frequentemente, il prodotto di estrusione viene finemente polverizzato in quanto, grazie alla maggiore area esposta ai fluidi, si pu\uf2 ottenere il massimo incremento della velocit\ue0 di passaggio in soluzione dell\u2019API. La trasformazione di queste polveri in forme finite, quali capsule o compresse, richiede tuttavia un\u2019attenta attivit\ue0 formulativa: \ue8 descritto ad esempio come, senza l\u2019aggiunta di quantit\ue0 importanti di disgreganti e/o diluenti, le unit\ue0 solide spesso siano caratterizzate da una lenta disgregazione. A causa infatti della intrinseca attitudine alla gelificazione dei polimeri usati come carrier, quando la dispersione viene a contatto con l\u2019acqua si pu\uf2 avere la formazione di una massa non disgregante lentamente erodibile (effetto di lumping)1-3. In questo lavoro si vuole valutare la possibilit\ue0 di allestire pellets, mediante tecnica di powder layering su nuclei inerti (PL) di una dispersione solida contenente un attivo poco solubile, allo scopo di conseguire una prestazione biofarmaceutica della forma finita simile a quella della dispersione solida di partenza sotto forma di polvere. Mediante HME in estrusore monovite \ue8 stata allestita una dispersione modello costituita da Itraconazolo (ITZ) e Kollidon\uae VA64 (KVA) in rapporto ponderale 3:7. L\u2019estruso \ue8 stato macinato in un molino centrifugo e successivamente micronizzato in un sistema spiral jet mill (d90=28\u3bcm). Come atteso, al saggio di dissoluzione la polvere cos\uec ottenuta mostrava un pi\uf9 rapido passaggio in soluzione e una maggiore solubilit\ue0 apparente rispetto a ITZ tal quale e in miscela con KVA. Queste caratteristiche erano per\uf2 perse nel momento in cui la stessa polvere veniva saggiata dopo ripartizione in capsule di gelatina dure, a causa della formazione di una matrice non disgregante nel corso del test. La polvere micronizzata, addizionata di silice colloidale, \ue8 stata quindi stratificata su nuclei di saccarosio (850-100\u3bcm) in rotogranulatore a letto fluido fino ad un incremento in peso del 35%, ottenendo unit\ue0 sferiche, con granulometria compresa tra 1000 e 1180 \u3bcm (resa 85% p/p), caratterizzate da superficie liscia e adeguata resistenza meccanica. Il comportamento alla dissoluzione di dette unit\ue0, saggiate sia come tali sia ripartite in capsule, si \ue8 dimostrato molto promettente: le unit\ue0 risultavano ben separate nel corso del test e davano luogo a una rapida liberazione dell\u2019attivo (t80~30 min), confrontabile con quella del prodotto commerciale di riferimento Sporanox\uae (capsule contenenti pellets da 100mg). Lo sviluppo formulativo della dispersione solida mediante una forma ad unit\ue0 multipla ottenuta per stratificazione delle particelle di polvere pu\uf2 quindi rappresentare un approccio di successo per la veicolazione di questo tipo di sistemi. 1. Kolter K. et al, BASF Extrusion compendium, (2010); 2. DiNunzio J.C. et al, Drug Dev. Ind. Pharm., 38, 180- 189, (2012) 3. Foppoli A. et al, poster presentato al 53\ub0Simposio AFI, Rimini (2013)