Effetto del CC4, un nuovo antagonista del recettore nicotinico, sui processi cognitivi e sul reward da nicotina

La citisina è un agonista nicotinico potente e completo verso i sottotipi nicotinici a7 e a3b4, ma un suo derivato, CC4, ottenuto dall’unione mediante una catena polimetilenica di due molecole di citisina mostra, quando testato in vitro su cellule di neuroblastoma umano, attività antagonista verso gli stessi sottotipi. Inoltre il trattamento cronico delle cellule di neuroblatoma con CC4 mostra una up regolazione del numero dei recettori nicotinici presenti in queste cellule (1). L'attività in vivo di questo nuovo composto non è stata ancora indagata . Obbiettivo del presente studio è stato quello di caratterizzare questa molecola da un punto di vista comportamentale al fine di investigare nel ratto Wistar la sua capacità di interferire sul deficit deficit cognitivo indotto da scopolamina mediante il test della passive avoidance e di antagonizzare sugli effetti rinforzanti indotti da nicotina mediante il test dell’autosomministrazione intracerebroventricolare (i.c.v.) (2). Per il test della passive avoidance è stata utilizzata una shuttle-box modificata suddivisa in due compartimenti, uno illuminato e l’altro buio, separati da una porta. Il primo giorno (PRE), gli animali posti nel compartimento illuminato sono stati lasciati liberi di esplorare e di entrare nel compartimento buio, dove sono stati sottoposti a una leggera scossa inevitabile (0.8 mA /5sec). Il secondo giorno (POST) gli animali sono stati collocati nello scompartimento illuminato per misurare il tempo impiegato a rientrare nello scompartimento buio. Il CC4 (1-5 mg/kg), la scopolamina (0.125 mg/kg) e la mecamilamina (10 mg/kg) sono stati somministrati per via s.c. da soli o in associazione con una bassa dose di scopolamina somministrata 30 minuti prima del PRE. Per il test dell’autosomministrazione i.c.v. è stato utilizzato un modello messo a punto nel nostro laboratorio : ogni animale è stato allenato quotidianamente per un’ora in una gabbia di tipo skinner iano, a premere due leve per ottenere un rinforzo liquido in associazione ad un’infusione di veicolo. Una volta raggiunto un numero stabile di battute, una delle due leve è stata associata a diverse concentrazioni di nicotina (0.003-0.3 mg/2ml) e ciascun animale è stato posto in condizione di scegliere se autosomministrarsi la droga o il suo veicolo. Agli animali che si autosomministravano stabilmente nicotina, il CC4 (5 mg/kg) o la mecamilamina sono stati somministrati 30 minuti prima di ogni sessione giornaliera. Per quanto concerne la memoria, i risultati ottenuti indicano che il CC4 (1- 5 mg/kg), di per sé, non altera il tempo di latenza a passare nel compartimento buio rispetto al gruppo veicolo ma qualora venga associato alla scopolamina si osserva un deficit cognitivo pari a quello osservato nel gruppo di animali trattati con scopolamina associata a mecamilamina. Nel test dell’autosomministrazione si dimostra che la nicotina viene autosomministrata in maniera dose-dipendente come appare dall’incremento del numero di battute sulla leva ad essa associata. Il pre-trattamento quotidiano con CC4 riduce significantemente il numero di battute alla leva associata alla nicotina in maniera del tutto similare a quello osservato con la mecamilamina. Studi di binding e di release di neurotrasmettitori indotti dalla nicotina sono in corso per caratterizzare l’attività farmacologia del CC4 sui diversi sottotipi di recettore nicotinico presenti nelle diverse aree del cervello . I risultati ottenuti confermano l’attività antagonista del CC4 osservata in vitro mettendone in luce un effetto simile a quello della mecamilamina. Poiché è stato proposto l’utilizzo degli antagonisti nicotinici per il trattamento contro l’abuso da nicotina (3), viene suggerito un potenziale utilizzo terapeutico del CC4