MTOR (mammalian target of rapamycin) inhibition with RAD001 induces cell cycle arrest in diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) cells and sensitizes DLBCL cells to Rituximab

Bei den DLBCL lassen sich mit Hilfe von Genexpressionsanalysen zwei grosse Gruppen unterscheiden: Der GCB- und der ABC-ähnliche DLBCL-Typ. In der vorliegenden Arbeit konnten die drei Modellzelllinien DB, SUDHL-4 und DOHH-2 aufgrund fehlender Zyklin D2 Expression und fehlender konstitutiver NF-κB Aktivität dem GCB-Typ zugeordnet werden. Nachgewiesen wurde der antiproliferative Effekt der beiden Immunsuppressiva Rapamycin und RAD001 auf die drei Zelllinien. Das Makrolidantibiotikum Rapamycin und sein oral verfügbares Derivat RAD001 hemmen mTOR, das bedeutende Signalwege der Zellaktivierung und Zellproliferation reguliert. Es konnte gezeigt werden, dass die beiden mTOR-Inhibitoren über diesen Wirkmechanismus hocheffektiv in die Zellzyklus- und Apoptoseregulation einzugreifen vermögen. Sie induzieren Zellzyklusarrest, indem sie die Hochregulierung der wichtigen Zellzyklus-Moleküle Zyklin D3, Zyklin A und z.T. auch Zyklin E inhibieren und das Retinoblastomaprotein dephosphorylieren und damit inaktivieren. Dagegen bleibt die Expression von CDK2 und CDK4 unbeeinflußt. Desweiteren konnte gezeigt werden, dass sich der zytostatische Effekt des mTOR- Inhibitors RAD001 und der zytotoxische Effekt des CD20 Antikörpers Rituximab in ihrer Effektivität verstärken. Die vielversprechenden Ergebnisse nach Behandlung der drei Modelzelllinie des GC-Typs der DLBCL mit Rapamycin und RAD001 liefern ein überzeugendes Argument für die weitere Evaluierung der m-TOR-Inhibitoren in der Therapie dieser Subgruppe. Die Kombination mit Rituximab ist möglicherweise eine attraktive Option für Patienten mit DLBCL.Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is a common lymphoma entity. Although a significant amount of DLBCL patients can be cured with modern chemotherapeutic regimens, a substantial proportion of patients die because of progressive disease. Therefore, new therapeutic strategies are clearly needed. Inhibitors of mTOR [mammalian target of rapamycin (Rap)] represent a new class of antiproliferative drugs with applications as immunosuppressive and anticancer agents. Extensive safety data exist on the mTOR inhibitor RAD001, which is already approved as an immunosuppressant in organ transplant recipients. Rap and RAD001 inhibited cell cycle progression in DLBCL cells by inducing a G1 arrest without inducing apoptosis. Phosphorylation of the main targets of mTOR, p70 s6 kinase and 4-EBP-1 was reduced in cells cultured in the presence of RAD001. Cell cycle arrest was accompanied by reduced phosphorylation of the retinoblastoma protein (RB) as well as reduced expression of cyclin D3 and A in all cell lines. Although the effect of the chemotherapeutic agent vincristine (vin) was not enhanced by RAD001, rituximab-induced cytotoxicity was augmented in the rituximab-sensitive cell lines. mTOR inhibition is a promising therapeutic strategy in DLBCL by inducing a G1 arrest and augments rituximab-induced cytotoxicity. Therefore, combination of these drugs might be an interesting new therapeutic approach in DLBCL patient