Rôle du facteur de transcription SREBP-1c dans l'activation transcriptionnelle des gènes de la glycolyse et de la lipogenèse par l'environnement glucidique dans le foie

In the liver, several genes involved in glycolysis and lipogenesis are either entirely dependent on insulin for their transcription as the glucokinase gene or require insulin and high glucose concentrations for their activation, such as fatty acid synthase (FAS) and protein Spot-14 (S14) genes. Sterol regulatory element binding protein-1c (SREBP-1c) belongs to a family of transcription factors originally identified as involved in the regulation of genes by the intracellular cholesterol level. In the liver, SREBP-1c is the isoform mainly expressed and this form is exclusively involved in the transcription of several key genes in fatty acid biosynthesis. In primary cultures of hepatocytes, we have shown that the transcription of SREBP-1c is activated by insulin and inhibited by glucagon. We have then hypothetized that SREBP-1c could be involved in the transcriptional effect of insulin. We have shown in primary cultures of rat hepatocytes that the adenovirus-mediated transduction of a powerful dominant-negative form of SREBP-1c inhibits the insulin effect on endogenous glucokinase expression. Conversely, in the absence of insulin the adenovirus-mediated transduction of a dominant positive form of SREBP-1c overcomes the insulin dependency of glucokinase expression. For the insulin and glucose-dependent genes such as FAS and S14, their expression is also inhibited by the dominant-negative form of SREBP-1c whereas the dominant positive form of SREBP-1c obviates the necessity for the presence of insulin. A high glucose concentration potentiates the effect of SREBP-1c on the expression of these genes. In conclusion, SREBP-1c is a major mediator of insulin action on hepatic gene expression and a key regulator of hepatic glucose/lipid metabolism. It could then be a gene involved in metabolic dysfunctions such as non-insulin-dependent diabetes mellitus, obesity and hepatic insulin resistance syndromes.Dans le foie, un certain nombre de gènes de la glycolyse et de la lipogenèse sont contrôlés par l'insuline seule, comme le gène de la glucokinase (GK) ou par l'insuline et le glucose comme les gènes de la synthase des acides gras (FAS) et de la protéine S14 (S14). SREBP-1c appartient à une famille de facteurs de transcription décrite initialement comme contrôlant des gènes impliqués dans le métabolisme du cholestérol. Dans le foie, SREBP-1c est la forme majoritairement exprimée et cette isoforme est spécifiquement impliquée dans le métabolisme des acides gras. Dans des hépatocytes de rat en culture primaire, nous avons montré que la transcription du gène SREBP-1c est activée par l'insuline et inhibée par le glucagon. Nous avons alors fait l'hypothèse que SREBP-1c pouvait être impliqué dans les effets géniques de l'insuline. Nous avons utilisé une forme dominante négative de SREBP-1c (SREBP-1c DN) insérée dans un vecteur adénoviral pour infecter des hépatocytes en culture primaire. La présence de SREBP-1c-DN inhibe les effets inducteurs de l'insuline sur l'expression de la GK. Inversement en absence d'insuline, l'expression du gène GK est induite dans des hépatocytes infectés avec un adénovirus contenant une forme dominante positive de SREBP-1c. Pour les gènes induits par l'insuline et le glucose (FAS, S14), leur expression est inhibée en présence de SREBP-1c DN. En l'absence d'insuline et de glucose, le dominant positif SREBP-1c est capable d'induire leur expression. Toutefois, cet effet est fortement potentialisé par la présence d'une forte concentration en glucose. En conclusion, le facteur SREBP-1c est un médiateur essentiel des effets inducteurs de l'insuline sur l'expression des gènes hépatiques impliqués dans le métabolisme glucidolipidique. Il s'agit donc d'un gène candidat pour les physiopathologies impliquant un dysfonctionnement métabolique du foie, tels que le diabète non-insulinodépendant, l'obésité ou les syndromes d'insulinorésistance