New proofs of concept for chelatotherapy in Alzheimer's disease : spectroscopic investigations of the interplay between copper and zinc ions

Alzheimer's disease is a neurodegenerative disease, affecting more than 30 million people all over the world. Nowadays, only symptomatic therapies exist, there is no cure yet. A dyshomeostasis of metal ions such as Cu and Zn ions in some areas of the brain is one of the different hypothesis about this disease. They would promote an accumulation of peptides, the Amyloid-ß (Aß) peptides, in the synaptic cleft. These aggregates would prevent the neuronal connections, triggering known symptoms of the disease, such as memory loss or cognitive impairments. Cu ions would also be responsible for an important oxidative stress, destroying the neuronal membranes for example. Cu ions are an important therapeutic target to cure the disease. Investigations are currently focusing on the development of new molecules, called chelators, in order to remove selectively Cu ions (over Zn ions), to regulate their concentrations and avoid the accumulation of the peptides. My research project focuses precisely on such kind of investigations. Different Cu(II) and Cu(I) chelators are studied, in the presence or not of Zn(II), in order to understand the different criteria to take into account for the development of good chelators. Different proof-of-concepts are developed in the first part. The kinetic aspect of the removal of Cu(II) from the Aß peptide by a chelator is studied with macrocyclic ligands Then, the redox state of Cu ions in the synaptic cleft staying unknown, two Cu(I) or Cu(I/II) chelators are proposed. The second part of the study takes into account the impact of Zn(II) in the Cu chelation. The thermodynamic part of the Cu(II) chelation in the presence of Zn(II) is evidenced with different chelators.La maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative, touchant plus de 30 millions de personnes dans le monde. A ce jour, seules des thérapies symptomatiques sont disponibles ; aucun traitement curatif n'existe. Une des hypothèses concernant cette maladie propose une mauvaise régulation des quantités en ions métalliques, notamment les ions Cu et Zn, dans certaines zones du cerveau. Ils favoriseraient une accumulation de peptides appelés Amyloïdes-ß (Aß) dans les fentes synaptiques. Ces dépôts empêcheraient les connexions neuronales, entrainant les symptômes connus de la maladie, tels que la perte de mémoire ou les déficiences intellectuelles. Les ions Cu seraient également responsables d'un stress oxydant incontrôlé, dégradant entre autres les membranes neuronales. Les ions Cu sont donc une cible thérapeutique à privilégier. Les recherches se dirigent vers le développement de nouvelles molécules, dites chélateurs, en vue d'extraire sélectivement ces ions Cu (par rapport aux ions Zn), pour réguler leur quantité et limiter voire empêcher cette accumulation de peptides. Mon projet de recherche se place précisément dans ce contexte. Différents chélateurs des ions Cu(II) et Cu(I) sont étudiés, en présence ou non de Zn(II), pour comprendre les paramètres à prendre en compte pour le développement de chélateurs efficaces. La première partie de cette étude regroupe différentes preuves de concept concernant les chélateurs des ions Cu. L'aspect cinétique du retrait du Cu(II) du peptide Aß par un chélateur est étudié grâce à des ligands macrocycliques. Ensuite, l'état d'oxydation des ions Cu dans les fentes synaptique n'étant pas connu à ce jour, deux chélateurs du Cu(I) ou du Cu(I/II) sont proposés. La seconde partie de l'étude prend en compte l'impact du Zn(II) dans la chélation des ions Cu. Le côté thermodynamique de la chélation du Cu en présence de Zn(II) est mis en évidence grâce à différents chélateurs aux caractéristiques différentes