Immunotherapy in locally advanced or metastized Bladder Cancer

Trabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de MedicinaIntrodução: Após vários anos, sem avanços na abordagem de doentes com Cancro da Bexiga (BC) localmente avançado ou metastizado, especialmente assente na quimioterapia à base de platino, a escassez de resultados e o seu impacto reduzido na sobrevivência e no prognóstico destes doentes têm motivado a crescente investigação nesta área. Objetivo: Reconhecer quais as alternativas farmacológicas existentes atualmente em imunoterapia, para o tratamento do BC localmente avançado ou metastizado, suas particularidades e critérios de inclusão terapêuticos. Determinar o impacto das diferentes opções terapêuticas em imunoterapia, no prognóstico e na sobrevivência global dos doentes com BC localmente avançado ou metastizado. Destacar ensaios clínicos com novos agentes de imunoterapia, que possam ser utilizados nestes doentes, em uso único ou em associação terapêutica.Métodos: A pesquisa foi realizada com recurso à PubMed e b-ON, restringindo-se a artigos de Língua Inglesa, publicados entre 2012 e 2017. Foram também consultadas as publicações mais recentes da APU, AUA e EAU.Resultados: Comportando o BC uma das taxas mais significativas de mutação tumoral e assumindo a complexidade da interação entre as células tumorais e o sistema imunitário, a imunoterapia surge com elevado potencial terapêutico. O impacto atribuído aos inibidores da PD-1, do PD-L1 e do CTLA-4, tem contribuído para a mudança de paradigma inerente às atuais linhas de orientação terapêuticas no BC. Para além da emergência de novas terapias imunes, como a vacinação anti-tumoral ou as proteínas de fusão, múltiplas abordagens em imunoterapia com agente único ou em associação estão atualmente a ser alvo de atenção no BC. A caracterização do microambiente tumoral e a identificação de biomarcadores com potencial valor preditivo contribuem, não só para uma melhor compreensão da biologia tumoral, como para a seleção de doentes com maior potencial de resposta. Como fatores com potencial valor preditivo, surgem a expressão de PD-L1 pelo tumor, a taxa de mutação tumoral, a carga de neoantigénios e a expressão de IFN- γ.Conclusão: Embora as opções terapêuticas em imunoterapia, pareçam cada vez mais corresponder a uma alternativa de tratamento viável no BC, com resultados promissores, ainda há metas consideráveis a atingir, para o estabelecimento de sequencias terapêuticas ótimas, com considerável impacto ao nível da sobrevivência global destes doentes e da sobrevivência livre de progressão da doença.Introduction: After several years, without advances in the approach of patients with locally advanced or metastatic Bladder Cancer (BC), especially based on platinum-based chemotherapy, the scarcity of results and their reduced impact on the survival and prognosis of these patients have motivated the growing investigation in this area.Objective: To recognize the current pharmacological alternatives in immunotherapy for the treatment of locally advanced or metastatic BC, its particularities and therapeutic inclusion criteria. To determine the impact of different therapeutic options on immunotherapy, prognosis and overall survival of patients with locally advanced or metastatic BC. Highlight clinical trials with new immunotherapy agents that can be used in these patients, in single use or in combination therapy.Methods: The study was carried out using PubMed and b-ON, restricted to English language articles published between 2012 and 2017. The most recent publications of the APU, AUA and UAE were also consulted.Results: With BC being one of the most significant tumor mutation rates and assuming the complexity of the interaction between tumor cells and the immune system, immunotherapy appears to have a high therapeutic potential. The impact attributed to PD-1, PD-L1 and CTLA-4 inhibitors has contributed to the paradigm shift inherent in the current therapeutic guidelines in BC. In addition to the emergence of new immune therapies, such as anti-tumor vaccination or fusion proteins, multiple approaches in single-agent or combination immunotherapy are currently being targeted for BC. The characterization of the tumor microenvironment and the identification of biomarkers with potential predictive value contribute not only to a better understanding of tumor biology, but also to the selection of patients with greater potential for response. As factors with potential predictive value, the expression of PD-L1 by the tumor, the tumor mutation rate, the neoantigen load and the expression of IFN-γ arise.Conclusion: Although therapeutic options in immunotherapy seem increasingly to correspond to a viable treatment alternative in BC, with promising results, there are still considerable targets to be reached for the establishment of optimal therapeutic sequences, with considerable impact on overall survival of these patients and disease-free survival