Détection automatisée des hallucinations auditives en IRM fonctionnelle et perspectives thérapeutiques dans la schizophrénie

Hallucination is a transient subjective experience perceived as real, but occurring in the absence of an appropriate stimulation coming from the external environment. Hallucinatory events, which can occur across every sensory modality, are observed in various neurological and psychiatric disorders but also among “non-clinical” populations. The most frequent disorder associated with hallucinations in the field of psychiatry is schizophrenia. Auditory-verbal experiences are particularly frequent, with a lifetime-prevalence of 60 to 80% in patients suffering from schizophrenia. Hallucinations may cause long-term disability and poorer quality of life.In this context, the management of auditory-verbal hallucinations in patients with schizophrenia constitutes a major challenge. However, despite the increasing sophistication of biological and psychosocial research methods in the field, no significant therapeutic breakthrough has occurred in the last decade and a consensus exists that a significant proportion of patients with schizophrenia (i.e., around 25 %), exhibit drug-resistant auditory-verbal hallucinations. Non-pharmacological treatments, such as repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) or transcranial direct current stimulation (tDCS) have been proposed as an option for addressing the unmet medical needs described above. However, these neuromodulation techniques show a moderate effect in alleviating drug-resistant auditory-verbal hallucinations and the development of innovative therapeutic strategies remains a major challenge.In recent years, the number of brain imaging studies in the field of auditory-verbal hallucinations has grown substantially, leading to a better pathophysiological understanding of this subjective phenomenon. Recent progress in deciphering the neural underpinnings of AVHs has strengthened transdiagnostic neurocognitive models that characterize auditory-verbal hallucinations, but more specifically these findings built the bases for new therapeutic strategies. In this regards the development of auditory hallucinations “capture" brain-imaging studies (i.e. the identification of functional patterns associated with the occurrence of auditory hallucinations), was the main topic of this thesis.The first part of this work is devoted to the automatized detection of auditory-verbal hallucinations using functional MRI (fMRI). The identification of hallucinatory periods occurring during a fMRI session is now possible using a semi-automatized procedure based on an independent component analysis applied to resting fMRI data combined with a post-fMRI interview (i.e. the patient is asked to report auditory-verbal hallucinations immediately after acquisition). This “two-steps method” allows for the identification of hallucination periods (ON) and non-hallucination ones (OFF). However, the time-consuming nature of this a posteriori labelling procedure considerably limits its use. In these regards, we show how machine-learning, especially support vector machine (SVM), allows the automation of hallucinations capture. We present new results of accurate and generalizable classifiers which could be used in real-time because of their low computational-cost. We also highlight that algorithms able to identify the "pre-hallucinatory" period exhibit significant performances. Finally, we propose the use of an alternative learning-machine strategy, based on TV-Elastic-net, which achieves slightly better performances and more interpretable discriminative maps than SVM [...]L’hallucination est une expérience subjective vécue en pleine conscience consistant en une perception impossible à distinguer d’une perception réelle, mais survenant en l’absence de tout stimulus en provenance de l’environnement externe. Les symptômes hallucinatoires, qui peuvent concerner toutes les modalités sensorielles, sont retrouvés dans divers troubles neurologiques et psychiatriques mais également chez certains sujets indemnes de toute pathologie. Dans le champ de la psychiatrie, la pathologie la plus fréquemment associée aux hallucinations reste la schizophrénie et la modalité auditive est la plus représentée, puisque 60 à 80% des patients souffrant de ce trouble sont concernés. Le retentissement fonctionnel des hallucinations auditives peut être important, altérant significativement la qualité de vie des patients.Dans ce contexte, la prise en charge de ce type de symptômes s’avère un enjeu considérable pour les personnes souffrant de schizophrénie. Pourtant, les moyens thérapeutiques actuellement disponibles (traitements médicamenteux antipsychotiques notamment) ne permettent pas toujours une rémission complète de la symptomatologie hallucinatoire et l’on considère que 25 à 30% des hallucinations auditives sont « pharmaco-résistantes ». C’est à partir de ce constat que, ces dernières années, ont émergé, pour le traitement des hallucinations auditives, des techniques de neuromodulation comme la stimulation magnétique transcrânienne répétée ou la stimulation électrique transcrânienne par courant continu. Toutefois, les résultats de ces nouvelles thérapies sur les hallucinations auditives résistantes restent modérés et le développement de stratégies alternatives demeure un enjeu de recherche majeur.Actuellement, les travaux en imagerie fonctionnelle permettent d'affiner les modèles physiopathologiques des hallucinations auditives, mais leur intérêt pourrait aller au-delà de la recherche fondamentale, avec possiblement des applications cliniques telles que l'assistance thérapeutique. Ce travail de thèse s’inscrit précisément dans le développement de l’imagerie cérébrale de « capture » des hallucinations auditives, c’est-à-dire l’identification des patterns d’activation fonctionnels associés à la survenue des hallucinations auditives.La première partie de ce travail est consacrée à la détection automatisée des hallucinations auditives en IRM fonctionnelle. L’identification des périodes hallucinatoires survenues au cours d’une session d’IRM fonctionnelle est actuellement possible par une méthode de capture semi-automatisée validée. Celle-ci permet une labellisation des données acquises au cours d’une session de repos en périodes « hallucinatoires » et « non-hallucinatoires ». Toutefois, le caractère long et fastidieux de cette méthode limite largement son emploi. Nous avons donc souhaité montrer comment les stratégies d’apprentissage machine (support vector machine ou SVM, notamment) permettent l’automatisation de cette technique par le développement de classificateurs performants, généralisables et associés à un faible coût de calcul (indispensable en vue d’une utilisation en temps réel). Nous proposons également le développement d’algorithmes de reconnaissance de la période « pré-hallucinatoire », en mettant en évidence que ce type de classificateur présente aussi des performances largement significatives. Enfin, nous avons pu montrer que l’utilisation de stratégies d’apprentissage-machine alternatives au SVM (e.g, le TV-Elastic-net), obtient des performances significativement supérieures au SVM [...