Etude de marqueurs du striatum comme modificateurs d’atteinte pathologique dans la maladie de Huntington

Huntington’s disease (HD) is a neurodegenerative disorder caused by the mutation of huntingtin (Htt) gene, which leads to an abnormal polyglutamine expansion in the Htt protein.Whereas mutant Htt (mHtt) is ubiquitously expressed in the brain, it preferentially affects the striatum. Our hypothesis is that genes products selectively expressed in the striatum could be involved in the high vulnerability of the striatum. From this hypothesis, numerous teams studied “markers of the striatum”, that are genes product enriched in the striatum whose expression are up- or down-regulated in HD compared to healthy condition.During my thesis, I studied three of these striatal markers: the long intergenic non-coding RNA Abhd11os, and the two proteins µ-crystallin (CRYM) and doublecortin-like kinase 3 (DCLK3). A preliminary study from the laboratory has shown that these three markers have neuroprotective effects against a toxic fragment of mHtt in vivo. So, the aims of my thesis were to further characterize these three ill-defined disease modifiers and to better understand the putative molecular mechanisms underlying their neuroprotective effects against mHtt.I also conducted a translational study on DCLK3, whose results validate the high therapeutic potential of this protein.The elucidation of the mechanisms underlying the neuroprotective effects of these disease modifiers against mHtt toxicity will require further studies, but new trails can be envisioned, according to their characteristics.My study has enlightened new therapeutic targets and more globally gives an overview of molecular mechanisms to modulate to induce neuroprotective effects in this context, leading to new hypothesis explaining striatal vulnerability in HD.La maladie de Huntington (MH) est une affection neurodégénérative héréditaire dont la mutation conduit à une expansion anormale d’un segment polyglutamine dans la protéine Huntingtine (Htt). La Htt mutée, bien qu’ubiquitaire dans le cerveau, conduit à une neurodégénérescence préférentielle du striatum. Cette atteinte pourrait en partie s’expliquer par la présence de produits de gènes sélectivement exprimés dans le striatum. Le laboratoire étudie depuis plusieurs années l’implication potentielle de marqueurs moléculaires du striatum dans la vulnérabilité des neurones de cette structure cérébrale vis-à-vis de la Htt mutée. Durant ma thèse, j’ai étudié plus spécifiquement trois de ces marqueurs du striatum: l’ARN long intergénique non-codant Abhd11os et les protéines µ-crystalline (CRYM) et doublecortin-like kinase 3 (DCLK3). Une étude préliminaire avait montré l’effet neuroprotecteur de ces marqueurs du striatum contre la toxicité induite par un fragment court de la Htt mutée dans un modèle murin aigu de la MH. J’ai donc étudié plus en détails les caractéristiques de ces "modificateurs" de la MH, ainsi que les mécanismes moléculaires potentiels permettant d’expliquer leur effet neuroprotecteur dans un contexte de la MH. J’ai également mené une expérience de thérapie génique en surexprimant le marqueur striatal DCLK3 dans un modèle transgénique de la MH. Cette étude nous a permis de valider le haut potentiel thérapeutique de cette protéine.L’élucidation précise des mécanismes d’action de ces modificateurs de la MH reste encore à résoudre, mais plusieurs pistes sont maintenant possiblement envisagées par rapport à leurs caractéristiques moléculaires. Outre la découverte de candidats neuroprotecteurs qui pourrait permettre de développer de nouvelles cibles thérapeutiques, cette étude a permis d’envisager de nouvelles hypothèses permettant d’expliquer la vulnérabilité striatale dans la MH et de donner une vue d’ensemble des voies sur lesquelles il serait possible d’agir pour induire des effets neuroprotecteurs dans ce contexte