Experimental and clinical studies in multiple system atrophy : paving the way towards interventional therapies

Multisystematrophie (MSA) ist eine rasch fortschreitende, neurodegenerative Erkrankung, die neuropathologisch durch krankheitsspezifische, -Synuklein positive Einschlusskörper gekennzeichnet ist. Diese Einschlusskörper werden von einem ausgedehnten Zellverlust begleitet, der vorwiegend die Basalganglien, das Kleinhirn und das Mittelhirn betrifft. Klinisch fällt eine variable Kombination aus autonomer Störung, Parkinsonismus, zerebellärer Dysfunktion und Pyramidenbahnzeichen auf. Die Erkrankung konnte in der Maus durch transgene Überexpression von -Synuklein nachgebildet werden. Trotz substantieller Fortschritte in der Forschung, stellt die MSA eine weiterhin unheilbare Erkrankung dar. Für die Entwicklung einer krankheitsmodifizierenden Therapie stellen vorhersagekräftige präklinische Krankheitsmodelle, sowie aussagekräftige Studiendesigns eine zentrale Voraussetzung dar. Dahingehend versuchte die vorliegende Dissertation die Aussagekraft eines MSA Mausmodells weiter zu stärken und die Validität und Anwendbarkeit von MSA-spezifischen Fragebögen zu verbessern. In dieser translationalen Arbeit konnte gezeigt werden, dass (1) ein MSA-typisches Symptom (der erhaltene Geruchssinn), welches die MSA von der häufigsten Differentialdiagnose dem Morbus Parkinson abgrenzt, im Mausmodell nachgebildet werden kann. (2) Die klinisch häufig angewandte „Unified MSA Rating Scale“ eine ausgezeichnete Intra-Rater Reliabilität aufweist und (3) die deutschsprachige Übersetzung eines MSA-spezifischen Lebensqualitätsfragebogens die psychometrischen Standardkriterien einer Summenskala erfüllt und eine Konstruktund kriterienbezogene Validität aufweist. Zusammengefasst konnte mit der vorliegenden kombiniert klinisch-experimentellen Dissertation, die Vorhersagekraft eines präklinischen MSA Modells gestärkt werden und die Verfügbarkeit und Anwendbarkeit von klinischen Bewertungsskalen, die für multinationale Forschungsvorhaben herangezogen werden können, erweitert werden.Multiple system atrophy (MSA) is a rapidly progressive neurodegenerative disorder of unknown aetiopathogenesis that is characterized by oligodendroglial, -synuclein immunoreactive inclusion bodies. A variable combination of autonomic failure, parkinsonism, cerebellar ataxia and pyramidal involvement portrays the clinical presentation. Neuropathology shows a cell loss within the basal ganglia, cerebellum and midbrain which is accompanied by reactive gliosis. At the preclinical level, MSA can be modelled in mice using transgenic -synuclein overexpression in oligodendrocytes. Despite significant advances in MSA research, the disease is still intractable. To overcome the current deadlock, reliable preclinical models and adequate trial methods are urgently required. To this end,the present thesis aimed at improving the face-validity of the PLP--synuclein MSA mouse model and at improving the validity and applicability of disease-specific rating scales. In summary, we were able to show that (1) a characteristic feature (i.e intact olfaction) that discriminate MSA from its most relevant differential diagnosis - Parkinsons disease - can be replicated in transgenic mice. (2) We were able to further substantiate the validity of the commonly used “Unified MSA Rating Scale“ by confirming its excellent intrarater reliability. (3) We successfully translated and validated a disease-specific health-related quality of life questionnaire by satisfying psychometric criteria of a summed rating instrument and confirming its face and construct validity. In conclusion, the present translational thesis improved the face-validity of a transgenic MSA mouse model and broadened the range of rating scales available for multinational clinical trials.eingereicht von Florian KrismerEnth. u.a. 4 Veröff. d. Verf. aus den Jahren 2012 - 2013 . - Zsfassung in dt. SpracheInnsbruck, Med. Univ., Diss., 2014OeBB(VLID)31726