Le microcircuit inhibiteur dans le presubiculum : propriétés des interneurons et leur connectivité

Spatial orientation and navigation are controlled by specific neuronal circuits and elements. The presubiculum, a transitional cortical area of the parahippocampal formation, is located between the hippocampus and the entorhinal cortex, and it participates in spatial navigation in animals and humans. More than half of presubicular neurons are head direction cells that fire as a function of the directional heading. The presubiculum is thought to be a crucial node for transferring directional heading information to the entorhinal-hippocampal network, and feeding back visual landmark information to upstream regions of the head directional circuit. Despite its functional importance, information processing within the 6-layered presubicular microcircuit remains not completely understood. During my PhD, I studied inhibitory neurons of the presubicular microcircuit in the slice preparation using patch-clamp recordings. I characterized their anatomo-physiological properties as well as their functional connectivity with local principal neurons. In the first part, I examined the diversity of two major populations of GABAergic neurons, the parvalbumin (PV) and somatostatin (SOM) expressing interneurons in mouse presubiculum. Using transgenic mouse strains Pvalb-Cre, Sst-Cre and X98, where interneurons were fluorescently labeled, I showed the existence of typical PV fast-spiking basket-like interneurons mainly in the Pvalb-Cre line and SOM low-threshold spiking Martinotti cell-like interneurons in the X98 and Sst-Cre line. Unsupervised cluster analysis based on electrophysiological parameters further revealed a transitional group containing interneurons from either Pvalb-Cre or Sst-cre lines with quasi-fast-spiking properties and heterogeneous morphologies. A small subpopulation of ~6% of interneurons co-expressed PV and SOM in mouse presubiculum. The presubiculum appears to share the whole complexity of other cortical areas in term of inhibition. In the second part, I investigated the integration of thalamic inputs by principal neurons as well as PV and SST interneurons in the presubiculum using double patch-clamp recordings. I found that thalamic axons selectively innervated superficial layers and made direct synaptic contacts with pyramidal neurons that project to medial entorhinal cortex and also with PV interneurons in superficial layer 3. In contrast, SST interneurons were indirectly recruited by presubicular pyramidal cells in a facilitating and frequency dependent manner. They may mediate lateral inhibition onto nearby principal cells, and at the same time, preserve sustained firing of principal neurons. In paired recording experiments, I found that PV cells inhibit neighboring pyramidal neurons with a high connection probability. PV interneurons are rapidly recruited by thalamic excitation and mediate feed-forward inhibition in presubicular pyramidal neurons. My PhD work brought fundamental knowledge about the presubicular inhibitory microcircuit. It has unraveled different populations of GABAergic interneurons and revealed canonical feedforward and feedback inhibitory motifs that are likely to be recruited at different times during head direction signaling.L’orientation spatiale et la fonction de navigation sont des processus contrôlés par des circuits et éléments neuronaux bien précis. Le présubiculum, aire cortical de transition de la région parahippocampique, est situé entre l’hippocampe et le cortex entorhinal. Le présubiculum est impliqué dans la navigation spatiale à la fois chez l’animal et l’Homme. Plus de la moitié des neurones du présubiculum sont des cellules de direction de la tête qui déchargent en fonction de la direction prise par la tête de l’animal. Le présubiculum est un carrefour majeur pour le transfert d’information de direction de la tête et de l’information visuelle aux régions de la formation hippocampique et parahippocampique et sous-corticale. Malgré son importance fonctionnelle, le traitement de l’information au sein du circuit présubiculaire à 6 couches reste encore peu connu. Au cours de ma thèse, j’ai étudié les éléments inhibiteurs qui composent le microcircuit présubiculaire à partir de tranches aigües de cerveau de souris en utilisant la technique du patch-clamp. J’ai caractérisé les propriétés anatomique et électriques des interneurones ainsi que leur connectivité locale et à distances avec d’autres régions corticales.Dans un premier temps, j’ai étudié la diversité des interneurones exprimant la parvalbumine et la somatostatine à partir de lignées de souris transgéniques exprimant une protéine fluorescente dans les interneurones. J’ai montré l’existence des cellules en panier à décharge rapide exprimant la parvalbumine et des cellules de Martinotti à bas seuil d’activation exprimant la somatostatine. J’ai également décrit un troisième groupe atypique avec des propriétés électriques intermédiaires et des morphologies hétérogènes. L’existence de ce groupe transitionnel pourrait s’expliquer par la présence d’interneurones exprimant à la fois la parvalbumine et la somatostatine. Ainsi, le microcircuit inhibiteur du présubiculum semble partager toute la complexité des autres aires corticales. Dans un second temps, je me suis intéressée à l’intégration des entrées thalamiques par les neurones excitateurs et inhibiteurs dans les couches superficielles du présubiculum à l’aide de la technique du double patch-clamp. J’ai montré que les axones thalamiques innervent sélectivement les couches superficielles et plus particulièrement, contactent directement les cellules de projection vers le cortex entorhinal ainsi que les interneurons exprimant la parvalbumine dans la couche 3 du présubiculum. En revanche, les interneurons exprimant la somatostatine sont indirectement recrutés par les cellules pyramidales du microcircuit. Ces interneurones joueraient un double rôle à la fois dans l’inhibition latérale et le maintien d’une décharge soutenue des cellules principales. Du fait de la forte probabilité de connexion entre les cellules principales et les interneurones exprimant la parvalbumine, ces derniers seraient impliqués dans l’inhibition de type feed-forward. Mon travail de thèse a permis d’apporter des connaissances fondamentales concernant l’inhibition au sein du présubiculum. Il a permis de dévoiler une diversité d’interneurones GABAergiques et de montrer l’existence de circuits neuronaux canoniques de type « feedforward » et « feedback » qui seraient recrutés à différents moments de la signalisation de la direction de la tête