Spinal commissural axon guidance in the development of somatosensory topography and topognosis

Avoidance of environmental dangers depends on nociceptive topognosis or the ability to localize painful stimuli. In mammals, nociceptive signals originating from one side of the body are relayed to the contralateral brain hemisphere by spinothalamic fibres, resulting in an inverted left-right somatosensory representation of the body. To address how the laterality of spinothalamic fibres affects nociceptive topognosis, the phenotypes of mutations to the netrin1 receptor Dcc/DCC gene, which is necessary for commissural axon guidance, was assessed. To this end, a spinal-specific conditional knockout mouse line for Dcc (DccSpKO) was generated. In parallel, the perception of stimuli was assessed in congenital mirror movement disorder (MM) patients bearing mutations in the DCC gene.DccSpKO mice were viable and had normal sensitivity to mechanical or thermal stimulation. However, adult DccSpKO animals displayed a large increase in the proportion of neurons projecting to the ipsilateral thalamus. As a result, an abnormal simultaneous activation of both cortical hemispheres in DccSpKO mice was observed. When these animals were noxiously stimulated by formalin injection in the hindpaw, they displayed licking behaviour misdirected to non-affected body parts, suggesting a change in the spatial perception of pain. Accordingly, human subjects bearing DCC mutations displayed mirrored sensations, where they had a bilateral perception of stimuli applied to only one side of the body.Altogether, this study describes a role of Dcc/DCC in the organisation of circuits encoding the spatial location of nociceptive stimuli in the brain. This supports the theory that topographic organisation of somatosensory circuits is critical for appropriate behavioural outputs allowing animals to avoid environmental dangers.La topognosie nociceptive, ou l'abilité de localiser les stimuli douloureux, est ce qui nous permet d'éviter les sources de danger dans notre environnement. Chez les mammifères, les signaux nociceptifs originaires d'un côté du corps sont relayés à l'hémisphère cérébral controlatéral par les fibres spinothalamiques, résultant en une représentation du corps inversé dans le cerveau. Pour investiguer comment la latéralité des fibres spinothalamiques affecte la topognosie nociceptive, les phénotypes des mutations du gène Dcc/DCC, qui code pour le récepteur de netrin1 et qui est nécessaire au guidage des axones commissuraux de la moëlle épinière, ont été examinés. Ainsi, une lignée de souris dont Dcc a été conditionnellement aboli dans la moëlle épinière (DccSpKO) a été générée. Parallèlement, la capacité de localiser des stimuli a été investiguée chez des humains atteint du syndrome de mouvements miroir causé par des mutations dans le gène DCC.Les souris DccSpKO sont viables et ont une sensitivité normale aux stimuli mécaniques et thermiques. Cependant, on dénombre un plus grand nombre de neurones spinaux qui projettent ipsilatéralement au thalamus chez les souris DccSpKO adultes. Ceci entraîne une activation simultanée anormale des deux hémisphères corticaux. Quand ces animaux reçoivent un stimulus douloureux par injection de formaline à la patte arrière, ces derniers y répondend en léchant plusieurs parties du corps non-affectées par ce stimulus. Ceci indique un changement dans la perception spatiale de la douleur. Conformément, les sujets humains portant des mutations dans DCC ont démontré une perception miroir à des stimuli appliqués unilatéralement sur le corps.En somme, cette étude met en lumière un rôle jusqu'ici inconnu de Dcc/DCC dans l'organisation des circuits qui codent pour la localisation des stimuli nociceptifs dans le cerveau. Ceci supporte la théorie de que l'organisation topographique des circuits somatosensoriels est cruciale dans l'expression des comportements qui permettent les animaux d'éviter les dangers environnementaux