Predicting Alzheimer's dementia form heterogeneous patterns of neurodegeneration and functional connectivity

There is a large field of research dedicated to the development of biomarkers for an early diagnosis of Alzheimer's disease (AD). Predicting AD dementia within an individual, especially at a prodromal stage like mild cognitive impairment (MCI), is complicated by the vast amount of heterogeneity present in populations. This thesis explores heterogeneity in brain organization with magnetic resonance imaging (MRI) in order to develop biomarkers to identify individuals who will progress to AD dementia. Chapter 1 provides a brief introduction to the problem at hand and lists the specific aims of this thesis. Chapter 2 provides a review of the literature of biomarker development for AD, with a focus on MRI-based studies and prediction of cognitive trajectories with machine learning. In chapter 3, we present a study that explored whether there were functional connections in resting-state networks that could consistently discriminate between patients with MCI and cognitively normal older adults in the face of heterogeneity from methodological procedures. We identified functional connections that were robustly altered in the default mode network and the cortical-strial-thalamic loop, albeit with small to medium effect sizes, in MCI patients compared to controls in several independent datasets. We also provide sample size estimates to obtain adequate statistical power in a multisite study setting. Chapter 4 presents a study describing resting-state networks at various spatial resolutions in a heterogeneous sample of older adults with and without cognitive impairment. In chapter 5, we describe a study in which we developed a signature based on brain atrophy patterns and cognitive deficits that is highly predictive of future progression to AD dementia in a subgroup of individuals with MCI. By harnessing the heterogeneity in brain structure, we were able to achieve higher positive predictive values and specificity compared to previous works at predicting progression to dementia from the MCI stage. Lastly, a discussion of the contributions and future developments from these studies is presented in chapter 6. This thesis provides novel insights into the heterogeneity of structural and functional brain organization and the use of MRI as a tool to develop biomarkers for AD.Il y a un grand domaine de recherche dédié à l'identification précoce de la maladie d'Alzheimer (MA). La prédiction de la démence liée à la MA chez un individu, surtout dans ceux qui sont atteints des troubles cognitifs légers (TCL), est compliquée à cause de la variabilité au niveau des populations. Cette thèse explore l'hétérogénéité dans l'organisation du cerveau avec l'imagerie par résonance magnétique (IRM) pour l'objectif de développer des biomarqueurs capables d'identifier des individus qui seront atteints de la démence liée à la MA. Chapitre 1 introduit le problème et les objectifs spécifiques de la thèse. Chapitre 2 consiste en un survol de la littérature du développement des biomarqueurs pour la MA, avec un emphase sur les études d'IRM et la prédiction des trajets cognitifs avec l'apprentissage machine. Chapitre 3 offre un étude où on examine la présence des connections fonctionnels dans les réseaux d'état de repos qui pourraient discriminer systématiquement entre les patients avec des TCL et les personnes âgées cognitivement sains, malgré l'hétérogénéité des procédures méthodologiques. On a identifié des connections fonctionnels dans le réseau mode par défaut et le circuit entre le cortex, striatum et thalamus qui étaient altérés de manière robuste dans les patients avec des TCL comparés aux contrôles dans plusieurs jeux de données indépendants. Nous offrons aussi des estimations des tailles d'échantillon pour obtenir le pouvoir statistique adéquat dans un contexte de recherche multisite. Chapitre 4 présent un étude qui décrit les réseaux d'état de repos à travers de nombreux résolutions spatiaux dans un échantillon hétérogène de personnes âgées avec et sans des troubles cognitifs. Dans chapitre 5, on a développer une signature basée sur les patrons d'atrophie du cerveau et déficits cognitifs qui est hautement prédictive de la démence liée à la MA dans un sous-groupe d'individus avec TCL. En employant l'hétérogénéité de la structure du cerveau, on rapport des valeurs prédictive positives et des spécificités plus hausses que les études antérieures qui ont visé à prédire la progression vers la démence de l'étage des TCL. Finalement, le chapitre 6 porte sur une discussion des contributions et développements futurs de ces études. Cette thèse apporte des nouveaux apprentissages par rapport à l'hétérogénéité de l'organisation structurelle et fonctionnelle du cerveau et l'utilité de l'IRM comme un outil pour le développement des biomarqueurs de la MA