Species-specific effects of vitamin D in immune homeostasis

Apart from its classic calciotropic properties, vitamin D has been shown to boost innate and attenuate inflammatory adaptive immune responses. However, several studies have suggested effects on innate immune signaling that are primate-specific. Here, we extended these findings by demonstrating that the vitamin D response element- (VDRE) dependent transcriptional stimulation of human genes encoding the pattern recognition receptor NOD2 and its targets, the antimicrobial peptides cathelicidin and human beta-defensin 2, was absent in mouse, where the VDREs were not conserved. Moreover, the hormonal vitamin D-mediated upregulation of these vanguards of the innate immune response to infection was paralleled by significantly enhanced antimicrobial activity in human but not mouse epithelial and myeloid cells. Similarly, we discovered that upregulation of the two ligands for the PD-1 T cell checkpoint receptor, PD-L1 and PD-L2, was also human-specific and the VDREs required for transcriptional control of their genes were not conserved in mouse. The fact that vitamin D attenuated inflammatory T cell responses in a PD-L1-dependent fashion gave rise to the notion that an entire facet of its tolerogenic properties is also human-specific. Together with our previous findings, this observation suggests that there is a certain degree of divergence in the mechanisms accounting for the immune homeostatic effects of vitamin D between human and mouse. To test this hypothesis, we conducted a large-scale meta-analysis of vitamin D gene expression profiling studies in human and mouse cells of various origins. We showed that there was a significant overlap of biological processes, indicative of conservation of global actions. However, we found a substantial divergence in the underlying molecular genetic events as inferred from the minimal intersection between the two species of genes whose expression was modified by vitamin D. The systems approach that we adopted also contributed to the identification of a novel pathway upregulated by vitamin D in humans – intestinal immune network for IgA production. Together our findings provide a mechanistic basis for the beneficial effects of vitamin D observed in conditions characterised by compromised immune homeostasis such as inflammatory bowel disease.En dehors de ses propriétés calciotropes, il est démontré que la vitamine D renforce les réponses immunitaires innées et atténue celles des défenses inflammatoires spécifiques. Toutefois, plusieurs études ont mis en évidence l'existence d'effets sur le système immunitaire inné qui sont spécifiques aux primates. Ici nous étendons ces résultats en montrant que la stimulation transcriptionnelle de gènes humains codant pour le récepteur NOD2 et ses cibles, les peptides antimicrobiens cathelicidin et human beta-defensin 2, est dépendante d'éléments de réponse à la vitamine D (VDREs) et qu'elle est absente chez la souris où les VDREs ne sont pas conservés. De plus, la régulation positive par la vitamine D hormonale de ces protéines à l'avant-garde de la réponse innée à l'infection est concomitante à une activité antimicrobienne considérablement améliorée dans les cellules épithéliales et myéloïdes chez l'humain, mais pas chez la souris. De même, nous avons découvert que la régulation positive des deux ligands, PD-L1 et PD-L2, au récepteur de contrôle PD-1 chez les lymphocytes T est spécifique à l'humain et que les VDREs requis pour le contrôle transcriptionnel de ces gènes ne sont pas conservés chez la souris. Le fait que la vitamine D atténue les réponses inflammatoires des cellules T de manière dépendante de PD-L1 met en évidence le fait qu'un aspect complet de ses propriétés tolérogènes est également spécifique à l'humain. Conjointement avec nos résultats précédents, cette observation suggère qu'il existe un certain degré de divergence entre l'humain et la souris dans les mécanismes des effets de la vitamine D sur l'homéostasie du système immunitaire. Afin de vérifier cette hypothèse, nous avons effectué une méta-analyse à grande-échelle de profils d'expression génique après un traitement à la vitamine D de cellules humaines ou de souris d'origines tissulaires diverses. Nous avons démontré qu'il existe un recoupement significatif des processus biologiques, ce qui indique que les actions globales sont conservées. Toutefois, nous avons découvert une divergence considérable dans les événements moléculaires génétiques déduite de l'intersection minimale entre les deux espèces de gènes dont l'expression est modifiée par la vitamine D. L'approche systémique que nous avons choisie nous a permis d'identifier une nouvelle voie de signalisation régulée à la hausse par la vitamine D chez l'humain – le réseau intestinal de production d'IgA. Ainsi, nos résultats apportent une base mécanistique qui explique les effets bénéfiques de la vitamine D observés dans des maladies qui se caractérisent par une homéostasie immunitaire compromise, comme la maladie intestinale inflammatoire