Steroselective Syntheses of Phosphite Triesters

Note:The diastereoselective formation of cyclic nucleoside phosphoramidites has been studied. It has been found that six-membered cyclic nucleoside phosphoramidite 13 is a relatively stable intermediate for the synthesis of oligonucleotides. Thermodynamic driving force favors the diastereomer with an axial thymidine substituent in six-membered cyclic phosphoramidites. A group of triazoles and imidazoles have been tested as activators for stereoselective coupling reaction of nucleoside phosphoramidites with alcohols. While some catalysts with stronger acidity lead to more rapid coupling, those with larger sizes gave higher stereoselectivity. A new designed catalyst, 2-bromo-4,5-dicyanoimidazole (21), generated two diastereomers in a ratio of 50:1, when methanol was used as the coupling alcohol. Coupling of phosphoramidite 13 with 3 '-protected thymidine gave phosphite triester 19 with 50% de. The mechanism of the coupling reaction is discussed.La synthèse diastéréosélective de phosphoramidites nucléotidiques cycliques a été étudiée. Nous avons démontré que le phosphoramidite cyclique 13, forme d'un cycle a six chainons, est un intermédiaire relativement stable pour la synthèse d'oligonucléotides. La thermodynamique donne la préférence au diastéréoisomère comportant la thymidine en position axiale dans ce type de cycle a six chainons. Une série de triazoles et d'imidazoles ont été testes pour la réaction de couplage stéréosélectif du phosphoramidite cyclique avec différents alcools. Alors que certains catalyseurs plus acides permettent un couplage plus rapide, les plus encombres stériquement ont pour résultat une meilleure diastéréosélectivité. Un nouveau catalyseur, le 2-bromo-4,5-dicyanoimidazole (21), nous a permis de générer les deux diastéréoisomères dans un rapport de 50 à 1, lorsque le methanol est utilisé pour le couplage. Le couplage du phosphoramidite 13 avec la thymidine protégée sur la position 3' a produit le triester de phosphite 19 avec 50% d'excès diastéréomérique. Le mécanisme de la réaction de couplage est également discuté