Substitution on tetrahydropyran with cyclopentane in InhA inhibitors and optimisation of resulting enantiomers separation

Tuberkuloza je bakterijska pljučna bolezen, ki kljub vsem naporom človeštva ostaja ena izmed glavnih povzročiteljic smrti na svetu. Število bolnikov se sicer zaradi izboljševanja življenjskih pogojev in higienskih razmer niža, za zdravljenje imamo danes na voljo tudi različne kemoterapevtike, vendar se je kljub temu ne moremo znebiti. Veliko težavo predstavlja bakterijska rezistenca, ki povzroči neučinkovitost zdravil. Iz tega razloga se še vedno vlagajo velike količine denarja v razvoj novih kemoterapevtikov, ki bodo v primeru rezistence na obstoječa zdravila reševali življenja bolnikom. Ena izmed potencialnih tarč za nove kemoterapevtike je encim InhA, ki sodeluje pri nastanku mikolnih kislin, enem izmed osnovnih gradnikov bakterijske celične stene. Z zaviranjem tega encima tako povzročimo smrt bakterij, saj njihova celična stena izgubi celovitost in se preprosto odpre. V naši magistrski nalogi smo v prvem delu sintetizirali različne potencialne zaviralce encima InhA. Kot standard smo najprej sintetizirali spojino 4, nato pa smo s sintezo spojin 14 in 17 preverili, kako zmanjšanje lipofilnega dela molekule vpliva na aktivnost tega tipa molekul. Testiranje na encimu je pokazalo nižjo aktivnost, zato smo se raje osredotočili na novo molekulo 26, ki jo je računalniško molekulsko sidranje predvidelo kot zaviralca InhA. Razlika napram spojini 4 je v sredini molekule, kjer ima namesto tetrahidropiranskega obroča ciklopentanski obroč. S tako modifikacijo pridobimo na rigidnosti molekule, hkrati pa dobimo dva kiralna centra, ki s sabo prineseta štiri enantiomerne oblike molekule. Glede na rezultate sidranja smo se odločili sintetizirati spojini, ki imata oba substituenta na ciklopentanskem obroču vedno nad ali pod ravnino obroča % najprej kot racemat, nato pa še čista enantiomera, s čimer bi potem lahko nedvoumno ugotovili, kateri enantiomer ima višjo aktivnost (bolje zavira InhA). Uspeli smo s sintezo racemata in enega enantiomera, vendar pa so testi zaviranja InhA pokazali, da je molekulsko sidranje najverjetneje narobe predvidelo najbolj aktivno obliko. Zaviranje InhA z racematom je bilo namreč manjše kot pa v primeru racemata vseh štirih enantiomerov. V drugem delu magistrske naloge smo izvedli kiralno HPLC analizo spojine 26 % ločili smo enantiomera (1S, 2R) in (1R, 2S). Ločba kiralnih oblik nam je uspela in bo kljub temu, da ni idealna, lahko pomagala v prihodnosti pri določevanju teh spojin. Poleg naše spojine smo izvedli tudi kiralno analizo spojine W, kjer je ločba prav tako uspela