Recurrent Respiratory Papillomatosis : Causes and Consequences

Some manifestations of human papillomavirus (HPV) infection are indolent and self-limiting, while others cause considerable morbidity. In recurrent respiratory papillomatosis (RRP), low-risk HPV types within the respiratory tract cause wart-like lesions, typically on vocal folds. The most common symptom is hoarseness, but stridor may also occur due to airway obstruction. In a minority of patients, the disease becomes aggressive and may undergo malignant transformation. Medical records were reviewed from all patients (n=32) treated for juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis (JORRP) between 1975 and 1994 at Helsinki University Hospital. Eighteen patients participated in a study assessing the effect of JORRP on adult voice quality and health-related quality of life (HRQOL). Compared to age- and gender-matched controls with similar smoking habits, the quality of voice in these adult patients with a history of JORRP was significantly lower in both acoustic and perceptual analyses. Significant differences emerged neither in HRQOL, nor in subjective voice-related handicap. Despite the viral etiology, treatment of RRP is based on surgery. Patients with frequently relapsing or otherwise aggressive disease may benefit from adjuvant medical therapies, such as local injections of cidofovir. Cidofovir is an antiviral medicine officially indicated for intravenous treatment of cytomegalovirus (CMV) retinitis in patients with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Its intravenous administration has caused nephrotoxic side-effects and neutropenia. Animal studies have raised suspicions of its carcinogenicity. According to its manufacturer, patients treated either by off-label indications, or by an unapproved route of administration (intraocular or topical) have developed severe side-effects. An international multicenter study collected data from 635 RRP patients, 275 of which were treated with cidofovir. Mean follow-up after the first cidofovir injection was 3.3 years. Differences in incidence of upper respiratory tract and tracheal malignancies were non-significant between patients treated with and without cidofovir. After local administration of cidofovir, no clinical evidence emerged for nephrotoxicity or neutropenia. Between 1975 and 2011, a total of 324 RRP patients underwent treatment at Helsinki University Hospital for laryngeal papillomas (LPs). Nine patients (2.8%) developed laryngeal squamous cell carcinoma (SCC). Expression of toll-like receptors (TLRs) 2, 4, and 9 were analyzed in laryngeal tissue specimens from these patients by immunohistochemistry (IHC). Controls were 9 RRP patients without malignant transformation, 23 patients clinically presenting with chronic laryngitis, and 19 laryngeal SCC patients without pre-existing RRP. Compared to specimens from those with chronic laryngitis and laryngeal SCC, expression of cytoplasmic TLR4 and TLR9 was significantly lower in LPs. Nuclear TLR4 staining was significantly lower in LPs undergoing transformation into laryngeal SCC, than in LPs without malignant conversion. In laryngeal SCCs, high cytoplasmic staining for TLR4 was associated with higher grade and advanced T stage. HPV infections are spread through direct contact from skin or mucosa during sexual contact, and from mother to child during labor. Five RRP patients and five patients with genital warts participated with six physicians and twelve nurses in a study investigating transmission of HPV from patients to the oral mucosa and surgical gloves and masks of health care personnel during carbon dioxide (CO2) laser treatment. HPV deoxyribonucleic acid (DNA) was detected by polymerase chain reaction (PCR) on the surgical gloves, but not on the surgical masks or oral mucosa of health care personnel. Provided that protection is sufficient during CO2 laser treatment, the risk for HPV transmission to health care personnel seems low.Osa ihmisen papilloomaviruksen (engl. human papillomavirus, HPV) aiheuttamista infektioista on luonteeltaan hyvänlaatuisia ja itsestään rajoittuvia, kun taas osa tuottaa potilaille merkittävää haittaa. Hengitysteissä ns. matalan syöpäriskin HPV-tyypit aiheuttavat taudin, jossa tyypillisesti äänihuulissa esiintyy toistuvasti hyvänlaatuisia papilloomia (engl. recurrent respiratory papillomatosis, RRP). Äänenkäheys on tavallisin oire, mutta myös myös hengenahdistusta voi esiintyä, jos papilloomat ahtauttavat ilmatien. Pienellä osalla potilaista tauti on aggressiivinen ja voi muuttua pahanlaatuiseksi. Tässä väitöskirjatyössä käytiin läpi kaikkien niiden potilaiden (n=32) sairauskertomukset, joita oli hoidettu lapsuusiällä alkaneen kurkunpään papillomatoosin takia HYKS korvaklinikalla vuosina 1975-1994. Kahdeksantoista potilasta osallistui tutkimukseen, jossa selvitettiin taudin vaikutuksia aikuisiän äänen- ja elämänlaatuun. Potilaiden akustisesti - ja aistinvaraisesti arvioitu äänen laatu oli merkittävästi heikompi kuin ikä-, tupakointi- ja sukupuolivakioitujen verrokkien. Subjektiivisesti arvioitu terveyteen liittyvä elämänlaatu ja äänihäiriön aiheuttama haitta ei poikennut merkittävästi potilaiden ja verrokkien välillä. Hengitysteiden papilloomia hoidetaan kirurgisesti vaikka tauti on viruksen aiheuttama. Usein toistuvassa tai muuten aggressiivisessa taudissa joudutaan turvautumaan ns. liitännäishoitoihin, kuten paikallisiin sidofoviiri-injektioihin. Sidofoviiri on antiviraalinen lääkeaine, jota annetaan virallisen käyttöaiheen mukaan suonensisäisenä infuusiona sytomegaloviruksen aiheuttamaan verkkokalvontulehdukseen AIDS-potilailla. Suonensisäisessä käytössä sidofoviirin on todettu aiheuttavan munuaishaittoja ja neutropeniaa. Epäilyt sidofoviirin karsinogeenisuudesta perustuvat lähinnä eläinkokeisiin. Lääkkeen valmistaja on raportoinut hankalia sivuvaikutuksia potilailla, joilla sidofoviiria on annosteltu vastoin alkuperäistä indikaatiota, kuten silmään tai iholle. Kansainväliseen monikeskustutkimukseen kerättiin retrospektiivisesti tiedot 635:stä hengitysteiden papillomatoosia sairastavasta potilaasta. Näistä 275 oli saanut sidofoviiria. Sidofoviiripotilaiden seuranta-ajan keskiarvo oli 3.3 vuotta ensimmäisen injektion jälkeen. Sidofoviiria saaneilla papilloomapotilailla ei todettu enempää ylähengitysteiden - tai henkitorven pahanlaatuisia kasvaimia kuin niillä potilailla, joiden papilloomia hoidettiin ilman sidofoviiria. Tutkimuksessa ei saatu lisänäyttöä siitä, että sidofoviiri aiheuttaisi munuaisvaurioita tai neutropeniaa ylähengitysteiden papilloomien paikallisissa injektioissa. HYKS korvaklinikalla hoidettiin vuosina 1975-2011 yhteensä 324 kurkunpään papillomatoosia sairastavaa potilasta, joista yhdeksälle (2.8%) kehittyi kurkunpään levyepiteelisyöpä. Tutkimuksessa analysoitiin tollin kaltaisten reseptorien (engl. toll-like receptors, TLR) 2, -4 ja -9 immunoekspressiota näiden potilaiden papillooma- ja syöpäkudoksessa. Verrokkeina oli yhdeksän kurkunpään papilloomaa jotka eivät pahanlaatuistuneet, 23 näytettä kroonista laryngiittia sairastavilta potilailta, sekä 19 näytettä kurkunpään levyepiteelisyövistä joita ei edeltänyt papillomatoosi. Sytoplasminen TLR4- ja TLR9-ekspressio oli merkittävästi matalampi kurkunpään papilloomissa kuin kroonisissa laryngiiteissa tai kurkunpääsyövissä. Tuman TLR4-ekspressio oli merkittävästi matalampi niissä papilloomissa jotka muuttuivat pahanlaatuisiksi verrattuna ei-malignisoituneisiin papilloomiin. Kurkunpään levyepiteelisyövissä korkea sytoplasman TLR4-ekspressio oli yhteydessä kohtalaiseen - tai huonoon erilaistumisasteeseen, sekä pidemmälle edenneeseen tautiin. HPV:n tiedetään tarttuvan iholta tai limakalvolta seksikontakteissa ja mm. synnytyksen yhteydessä äidiltä lapselle. Tässä tutkimuksessa analysoitiin PCR-menetelmällä HPV DNA:n leviämistä hoitohenkilökunnan suun limakalvoille, sekä leikkauskäsineisiin ja maskeihin, kun he hoitivat hiilidioksidilaserilla potilaiden kurkunpään papilloomia ja genitaalialueen kondyloomia. Tutkimukseen osallistui viisi kurkunpään papilloomien - ja viisi genitaalialueen kondyloomien takia hoidettavaa potilasta, sekä kuusi lääkäriä ja 12 hoitajaa. HPV DNA:ta löytyi hoitohenkilökunnan hanskoista, mutta ei maskeista eikä suun limakalvoilta. Löydökset viittaavat siihen, että hoitohenkilökunnan riski saada HPV-tartunta potilaalta hiilidioksidilaserhoidon yhteydessä on vähäinen, kun asianmukaisia suojavarusteita käytetään