Kemoterápiás kezelések során kialakuló multidrog-rezisztenciák gátlásának lehetőségei, in vitro és in vivo kísérletek = Perspectives of inhibition of multidrug resistance during cancer chemotherapy, in vitro and in vivo experiments

A daganatos megbetegedések elleni küzdelem hatásosságában a multidrog-rezisztencia kérdésének megoldása fontos szerepet játszik. Növekvő igény mutatkozik olyan új vegyületek kifejlesztésére, amelyek képesek gátolni a különböző rezisztenciamechanizmusokat. Célul tűztük ki a szintetikus (cinnamilidén-ketonok; 1,4-dihidropiridin és fenotiazinszármazékok; hősokkfehérje-90-gátló peptidek és Tilozin betti bázisú származék), valamint természetes ( Euphorbia -diterpének) növényi alkotókból kivont származékok multidrog-rezisztenciáért felelős effluxpumpa-gátlásának vizsgálatát különböző sejtvonalakon, remélve, hogy a verapamiltól kevésbé toxikus, de annál hatásosabb rezisztenciamódosító vegyületeket találunk. A tézis első része a vizsgált vegyületek P-glikoprotein effluxpumpa-gátló hatását mutatja be különböző sejtvonalakon. Általánosságban elmondható, hogy az újonnan azonosított rezisztenciamódosító vegyületek képesek voltak a kiválasztott rákellenes szerek sejtszaporodás-gátló hatásának fokozására, köcsönhatásuk szinergizáló vagy additív hatást mutatott in vitro kísérletekben. A Tilozin betti bázisú származék in vitro kísérletekben tapasztalt hatását, további in vivo , DBA/2 egér modellek alátámasztották. Az antitumorhatás vizsgálatának egy alternatív útja a különböző vegyületekkel kiváltott apoptózis folyamata. A legígéretesebb apoptózisindukálónak a dihidropiridin 13 bizonyult. A latrán vegyületek antipromóciós hatásának in vitro modellezéséhez humán cytomegalovirussal fertőzött humán tüdőráksejteket használtunk. A vizsgált makrociklikus latrán típusú diterpén vegyületek többsége, kivéve a latilagascene D vegyület, képes volt a cytomegalovirus korai antigén-kifejeződésének gátlására. | The development of pharmacological agents able to counteract the mechanisms of multidrug resistance in oncology has remained a major goal for the past ten years. Our purpose was to find multidrug resistance reversal agents less toxic than verapamil among various synthetic compounds: cinnamylidene ketones; 1,4-dihydropyridines; phenothiazines; heat shock 90 inhibitor peptides; betti base derivative of tylosin and among some naturally occurring plant derived jatrophane and lathyrane-type diterpenes. The first part of this thesis presents the inhibition of multidrug resistance through inhibition of the P-glycoprotein efflux pump in various cell lines. In general, the newly identified multidrug resistance modifiers were able to enhance the antiproliferative activity of selected anticancer drugs in a synergistic or additive way in in vitro experiments. The in vitro activity of betti base derivative of tylosin was confirmed by further in vivo efficacy studies in DBA/2 mice. As an alternative way of antitumor effect, apoptosis inductions of resistance modifiers were studied. The substituted dihydropyridine 13 was the most promising apoptosis inducer on mouse lymphoma cells. Human cytomegalovirus was used in a modified in vitro model for characterizing lathyrane compounds with antipromotion effect on human lung cancer cells. All the six macrocyclic lathyrane-type diterpenoids reduced the promotion in vitro , except latilagascene D, decreased IE-antigen expression of cytomegalovirus to prevent progression of tumor malignancy