Copper compounds (Schiff bases) as DNA-Interacting agents

Tese de mestrado em Química Inorgânica Médica (Aplicações em Diagnóstico e Terapia), apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2011O cobre e o zinco são elementos ubíquos apresentando um papel essencial nos sistemas biológicos. Estas características, aliadas à sua química redox extremamente rica torna-os excelentes aliados no desenho de novos complexos com actividades anti-tumorais [1]. Os conhecimentos adquiridos sobre a estrutura química e processos bioquímicos envolvidos na formação e desenvolvimento de tumores permite-nos conceber novas estratégias para a sua prevenção e tratamento. São conhecidos vários tipos de interacção dos compostos com o ADN, sendo uma das mais estudada a oxidação do ADN através da geração de espécies radicalares de oxigénio (ROS) [2]. À alguns anos foi sintetizado um complexo mononuclear de cobre(II), [CuII(pyrimol)-Cl] (onde pyrimol significa 4-metil-2-N-(2-piridilmetilen)aminofenolato). Este complexo revelou propriedades de clivagem do ADN extremamente promissoras [3]. Verificou-se também que os produtos de coordenação deste ligando com cloreto de zinco (II) ou acetato de zinco (II) também apresentava uma capacidade oxidativa de corte do ADN [4]. De acordo com as propriedades únicas evidenciadas por este ligando, foram desenhados novas bases de schiff baseadas no mesmo, tendo sido preparados os seus respectivos produtos de coordenação quer com cobre (II) quer com zinco (II). As propriedades de interacção com o ADN foram estudadas com o auxílio de várias técnicas, tais como electroforese em gel de agarose, microscopia de forças atómicas, ensaios competitivos de fluorescência e ensaios de viscosidade.Copper and zinc are ubiquitous compounds and they play an important role on biological systems. These characteristics, allied with the rich redox-active metal chemistry can be useful tools to design new complexes that can act as anticancer drugs [1]. We have different ways to damage DNA. The cleavage of the DNA strands can be achieved through the oxidation of the sugar moieties by the generation of reactive oxygen species (ROS) [2]. A few years ago, a simple mononuclear copper(II) complex, namely [CuII(pyrimol)-Cl] (where pyrimol stands for 4-methyl-2-N-(2-pyridylmethylene)aminophenolato was prepared, which showed unique DNA-cleaving properties [3]. In addition, the reaction of zinc(II) chloride or zinc(II) acetate with the ligand Hpyrimol has led to coordination compounds that are capable of cleaving DNA in an oxidative manner [4]. Considering this unique behavior of Hpyrimol, new Schiff-base ligands inspired by Hpyrimol have been designed, and coordination compounds with copper(II) and zinc(II) have been prepared. The potential DNA-Cleaving and interacting properties of these complexes has been investigated using gel electrophoresis, Atomic-Force Microscopy (AFM), ethidium bromide fluorescence competition binding assays and viscosimetry measurements