Papel del receptor low density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1) en la isquemia y fisiopatología cardiovascular

[spa] Las alteraciones del metabolismo lipídico causadas por la isquemia miocárdica tienen profundos efectos en el estado fisiológico del corazón. En el corazón isquémico, la hipoxia incrementa la formación de vacuolas lipídicas en zonas periféricas al área de riesgo al aumentar la síntesis endógena de triglicéridos y reducir la beta-oxidación de ácidos grasos. A su vez, durante la hipoxia, las células musculares lisas de la pared vascular (VSMC) tienen una captación incrementada de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Se ha descrito un efecto sinérgico entre la hipoxia y la acumulación de lipoproteínas en la inducción de genes inflamatorios y genes involucrados en el metabolismo lipídico. Los estudios realizados in vitro e in vivo demuestran que el receptor de LDL (LDLR) no es el responsable de la captación incrementada de colesterol en células vasculares sometidas a hipoxia pues está regulado positivamente por los SREBP de tal forma que la acumulación de colesterol inhibe su expresión. Sin embargo el receptor LRP1 está regulado negativamente por los SREBP por lo que, independientemente de los niveles de colesterol intracelular, es capaz de captar el colesterol de las lipoproteínas y sobreacumularlo en la célula. Además el LRP1 está sobreexpresado por la hipoxia en las VSMC de las arterias coronarias y puede explicar mecanísticamente los efectos sinérgicos entre hipoxia e hipercolesterolemia en la acumulación lipídica intracelular. Actualmente se desconoce el papel del LRP1 en el cardiomiocito y las consecuencias de las alteraciones en su expresión sobre el metabolismo lipídico. Se ha descrito que la lipoprotein lipasa presente en la superficie de los cardiomiocitos media la captación de lipoproteinas utilizando un receptor no identificado hasta el momento para la captación selectiva de colesterol. Por otro lado, se sabe que el LRP1 media la captación selectiva de colesterol por células vasculares. Todos estos resultados sugieren que el LRP1 podría participar en la captación de lípido por el cardiomiocito, y dejan entrever la importancia de los mecanismos moleculares involucrados en su modulación. En primera instancia los objetivos fueron analizar el efecto de la hipoxia en la expresión del receptor LRP1 en cardiomiocitos neonatales de rata y HL-1, así como los mecanismos involucrados en este efecto. También determinar el papel del LRP1 en la captación de VLDL en condiciones de hipoxia por los cardiomiocitos. Nuestros resultados, publicados en el artículo “Low-density lipoprotein receptor-related protein 1 mediates hypoxia-induced very low density lipoprotein-cholesteryl ester uptake and accumulation in cardiomyocytes”, demostraron que la hipoxia incrementa la expresión del LRP1 a través del factor inducible por hipoxia HIF-1α, y ésta sobreexpresión induce la captación y acumulación de colesterol esterificado procedente de VLDL en cardiomiocitos. A continuación estudiamos el efecto de dosis hipercolesterolémicas de LDL e hipertrigliceridémicas de VLDL en la expresión del LRP1 en cardiomiocitos, así como la correlación entre la expresión del LRP1 y la acumulación lipídica en el ventrículo izquierdo de pacientes con cardiomiopatía isquémica. Publicados en el artículo “Low-density lipoprotein receptor-related protein 1 expression correlates with cholesteryl ester accumulation in the myocardium of ischemic cardiomyopathy patients” nuestros resultados sugieren que la regulación al alza del LRP1 juega un papel primordial en la acumulación de ésteres de colesterol en el miocardio de corazones isquémicos y esto puede suponer un “target” con el fin de prevenir efectos deletéreos de esta acumulación en la cardiomiopatía isquémica. Por último, en el tercer artículo, “Low-density lipoproteins promote unstable calcium handling linked to reduced SERCA2 and connexin-40 expression in cardiomyocytes”, observamos que el colesterol procedente de LDL desestabiliza el manejo del calcio por parte de cardiomiocitos HL-1 al reducir la expresión de SERCA2 y la velocidad de conducción del calcio por la Conexina40[eng] Currently, it is unknown the role of LRP1 in the cardiomyocyte and the consequences of its changes in expression on lipid metabolism. It has been reported that lipoprotein lipase, present on the surface of cardiomyocytes, mediates the uptake of lipoproteins using an unidentified receptor so far for the selective uptake of cholesterol. Furthermore, it is known that the LRP1 mediates the selective uptake of cholesterol by vascular cells. All these results suggest that LRP1 may be involved in lipid uptake and accumulation by the cardiomyocyte and show the importance of understanding the molecular mechanisms involved in the modulation of LRP1 by hypoxia. In the first instance the objectives were to analyze the effect of hypoxia on LRP1 receptor expression in neonatal rat cardiomyocytes and HL-1, and the mechanisms involved in this effect. Also determine the role of LRP1 in VLDL uptake under hypoxia by cardiomyocytes. Our findings, published in the article "Low-density lipoprotein receptor-related protein 1 mediates hypoxia-induced very low density lipoprotein-cholesteryl ester uptake and accumulation in cardiomyocytes", showed that hypoxia increases LRP1 expression through transcription factor HIF-1α, and this overexpression induces the uptake and accumulation of cholesteryl esters from VLDL in cardiomyocytes. Then, we estudied the effect of LDL and VLDL in the LRP1 expression, and the correlation between LRP1 expression and lipid accumulation in the left ventricle of patients with ischemic cardiomyopathy. Published in the article "Low-density lipoprotein receptor-related protein 1 Expression Correlates with cholesteryl ester accumulation in the myocardium of ischemic cardiomyopathy patients" our results suggested that the LRP1 upregulation plays a role in cholesterol accumulation in the ischemic myocardium and this could be a "target" in order to prevent deleterious effects of this accumulation. Finally we analyzed the effects of LDL on calcium handling by cardiomyocytes HL-1. In the third article, "Low-Density Lipoproteins Promote unstable linked to calcium handling Reduced SERCA2 and connexin-40 expression in cardiomyocytes", we observed that colesterol from LDL destabilizes calcium handling by cardiomyocytes HL-1 reducing SERCA2 expression and calcium conduction velocity by Connexin40