Tractament del carcinoma hepatocel·lular avançat mitjançant embolització de l'artèria hepàtica

[cat] El carcinoma hepatocel.lular (CHC) representa un problema clínic greu i freqüent en els pacients portadors d'una hepatopatia crònica. En aquest sentit, estudis recents han demostrat que es pot establir el diagnòstic de CHC en el 5% dels malalts amb cirrosi hepàtica i en el 15% d'aquells que ingressen com a conseqüència d'una hemorràgia per varices esofàgiques. D'altra banda, la supervivència d'aquests malalts acostuma a ésser curta ja que, molt freqüentment, el tumor es detecta en estadis avançats del seu desenvolupament, quan ja no es possible aplicar una opció terapèutica radical. Així, malgrat l'aplicació dels programes de diagnòstic precoç, la majoria de malalts tan sols pot ésser tributari de mesures pal·liatives, habitualment tractament amb citostàtics, el qual ha demostrat ésser poc eficaç, estant endemés gravada per múltiples efectes secundaris. Aquesta baixa eficàcia terapèutica ha comportat el desenvolupament de noves modalitats terapèutiques entre les que sobresurt l'embolització arterial (EA).L'EA és una opció terapèutica que persegueix la necrosi isquèmica del CHC. Estudis no controlats han demostrat que l'EA posseeix un gran efecte antitumoral, tant si s'utilitza amadament com si s'associa a l'administració d'agents quimioteràpics. No obstant, en els darrers anys, tres grups occidentals han aconseguit resultats contradictoris. Així, mentre Vetler, en un estudi comparatiu no controlat, suggereix una supervivència superior en el grup tractat, Pelletier i el "Groupe Francophone d'Etude et de Traitement du Carcinome Hepatocellulaire" no han aconseguit demostrar cap milloria.La present Tesi Doctoral va voler establir exhaustivament la utilitat real de l'EA en el tractament del CHC avançat en el nostre medi. En primer lloc es va realitzar un estudi en fase 2 on s'avaluà la reproductibilitat de la tècnica, la tolerància dels malalts i l'efecte antitumoral. Així mateix, en aquest estudi es va estimar, a través de càlculs estadístics complexos, la repercussió sobre la supervivència. Els resultats obtinguts van proporcionar la base racional per a la realització d'un estudi controlat i aleatoritzat on es comparava un grup de pacients tractats mitjançant l'EA amb un altre sotmès únicament a tractament simptomàtic, i que va permetre conèixer, no tan sols la repercussió de l'EA sobre la supervivència dels malalts amb CHC. sinó també el seu efecte sobre la cinètica de creixement tumoral, l'aparició de complicacions secundàries al tumor i la qualitat de vida dels malalts. El disseny d'aquest estudi controlat no hauria estat possible sense la identificació prèvia dels factors que determinen una correcta resposta al tractament i una major supervivència després de l'EA. Paral.lelament, i donat que l'artèria hepàtica contribueix a l'increment de les resistències hepàtiques en els malalts amb cirrosi i hipertensió portal, es va investigar l'efecte que comporta l'anul.lació del seu flux sobre l'hemodinàmica esplàcnica i sistèmica. Per últim, tenint en compte la immunodepressió que presenten els malalts cirròtics portadors d'un CHC, es va estudiar la necessitat de realitzar antibioteràpia profilàctica, en el moment d'efectuar l'EA.Els resultats d'aquesta Tesi confirmen que l'EA, inclús quan no s'associa a agents quimioteràpics, posseeix un gran efecte antitumoral ja que a la majoria de casos s'observa necrosi del CHC amb marcada reducció de la mida del tumor. Així mateix, es tracta d'un procediment ben tolerat. fins al punt que. un cop resolta la síndrome postembolització, la pràctica totalitat dels malalts recuperen com a mínim el PST previ a l'EA. Per altra banda, la majoria presenten revascularització de la lesió tractada o aparició d'altres nòduls tumorals. Així, la reactivació de la malaltia neoplàstica pot contrarrestar el potencial benefici de la resposta inicial al tractament, per la qual cosa l'EA ha d'ésser considerada, ara per ara, una alternativa terapèutica amb finalitat pal.liativa. Emprant una estimació estadística s'ha observat que, malgrat el marcat efecte antitumoral, la repercussió de l'EA sobre la supervivència és discreta.Els resultats del Protocol 2 indicaren que l'EA aconseguia la màxima eficàcia enaquells malalts amb un estat general conservat (PST 0 ó 1). A més, la consecució d'un marcat efecte antitumoral s'associà a una major supervivència. Cal assenyalar que aquestes variables van facilitar l'estratificació dels malalts inclosos en l'estudi controlat que es descriu en el Protocol 5.Un altre aspecte que mereix ésser comentat és la repercussió de l'embolització de l'artèria hepàtica en l'hemodinàmica sistèmica i esplàcnica. Els resultats del Protocol 3 van demostrar que l'EA permet una disminució significativa de la pressió portal sense modificar el flux sanguini hepàtic total, probablement degut a una disminució de les resistències vasculars portals intrahepàtiques. Així, contràriament al que es creia, la vena porta pot regular el seu flux com a resposta als canvis en el flux de l'artèria hepàtica.Sigui quin sigui el mecanisme implicat, tot sembla indicar que aquest augment del flux portal podria contribuir a mantenir la funció hepàtica després de l'EA. A més, aquests resultats suggereixen que l'EA podria proporcionar un efecte beneficiós addicional en els malalts cirròtics amb hipertensió portal i CHC ja que podria prevenir l'aparició de complicacions derivades de la hipertensió portal.El Protocol 4, per la seva banda, fa referència a un estudi dirigit a establir la necessitat de realitzar profilaxi antibiòtica en els malalts que van a ésser sotmesos a EA. La base racional d'administrar antibiòtics en aquestes circumstàncies prové del fet ben conegut que els malalts cirròtics portadors d'un CHC presenten un major risc de desenvolupar infeccions bacterianes i que en algunes ocasions s'ha reportat el desenvolupament d'abscesos hepàtics com una potencial complicació infecciosa del procediment. Els seus resultats van demostrar que no és necessari efectuar profilaxi antibiòtica en els malalts cirròtics amb CHC que van a ésser sotmesos a EA. Per altra banda, es va posar de manifest que l'aparició de febre superior a 38°C després d'aquest procediment no tan sols no és indicativa de l'existència d'un infecció bacteriana, sinó que constitueix un marcador clínic de necrosi tumoral extensa i, per tant, de resposta favorable al tractament.El Protocol 5 representa el nucli central de la present Tesi Doctoral. Mitjançant aquest estudi controlat i aleatoritzat, on es comparà un grup de malalts sotmesos a EA amb un altre tractat simptomàticament, es va pretendre avaluar de manera inequívoca la utilitat d'aquest procediment. Els resultats d'aquest estudi demostraren que l'EA no aconsegueix augmentar la supervivència dels malalts amb CHC avançat. Tanmateix. l'EA alenteix la velocitat de progressió tumoral, retarda l'aparició de simptomatologia relacionada amb el tumor i prolonga el manteniment del PST.[eng] Protocol 1 and 2 describe a phase II study aimed to assess the efficacy of transarterial embolization (TAE) in 50 patients with hepatocellular carcinoma (HCC) and to determine the parameters associated to a favourable response to treatment and/or an improved survival. TAE induces a self-Iimited postembolization syndrome that is well tolerated. A favourable response is achieved in most of the cases, and its obtainment is related to a preserved performance status (PST) and to a Iower alpha-fetoprotein concentration. The survival of the patients is better than the expected survival according to a mathematical model. The Cox regression analysis discloses that both the achievement of a favourable therapeutic response and a preserved PST are associated to a better survival. Nevertheless, since the potential benefit on survival observed in this study appears to be moderate, controlled trials to ascertain the real usefulness of TAE are mandatory.Protocol 3 demonstrates that the occlusion of the hepatic artery by TAE significantly reduces portal pressure. This beneficial effect may be due to a reduced hepatic vascular resistance to portal blood flow. In addition, total hepatic blood flow does not decrease and azygos blood flow increases, suggesting splanchnic vasodilatation with increased portal and collateral blood flow. Moreover, the indocyanine green intrinsic clearance increases, suggesting an improvement in liver microcirculation.Protocol 4 suggests that antibiotic prophylaxis is not necessary in HCC cirrhotic patients submitted to TAE and that the appearance of fever after this procedure does not indicate bacterial infection and rather represents a clinical marker of extensive tumour necrosis and thus, of a favourable response to treatment.Finally, Protocol 5 indicates that although TAE does not improves the prognosis of patients with advanced HCC, this procedure slows tumour progression rate, reduces the appearance of cancer-related symptoms and maintains the baseline PST