Receptores monoaminérgicos en corteza prefrontal: mecanismo de acción de fármacos antipsicóticos

[spa] La actividad de las neuronas piramidales de la corteza prefrontal (CPF) está regulada por receptores ionotrópicos excitatorios (AMPA, KA y NMDA) e inhibitorios (GABAA). Las entradas sinápticas en dichos receptores son esenciales para el funcionamiento de las redes corticales. Sin embargo, los receptores monoaminérgicos juegan un papel esencial en la modulación fina de dichas entradas sinápticas. Los fármacos antipsicóticos clásicos y atípicos ejercen su acción fundamentalmente a través de su interacción con receptores dopaminérgicos de la familia D2 (clásicos) así como serotoninérgicos 5-HT2A (atípicos). Además, todos ellos poseen gran afinidad por los receptores adrenérgicos Alfa-1. Es por ello que la presente Tesis se ha centrado en su mayor parte en el estudio detallado de la distribución regional y celular de receptores monoaminérgicos en un área clave para la esquizofrenia como es la CPF. Así, los resultados de esta Tesis muestran que una gran proporción (entre un 40 y un 80%, dependiendo del área cortical) de neuronas glutamatérgicas de la CPF expresan el ARNm tanto del receptor serotoninérgico 5-HT1A como del 5-HT2A. Ambos se encuentran presentes en todas las regiones de la parte medial de la CPF (infralímbica, prelímbica, cingulada y motora secundaria) tanto en capas superficiales como profundas, siendo el 5-HT1A más abundante en capas profundas (V-VI) y el 5HT2A en capas más superficiales (III-V). Nuestros datos también indican una modulación serotoninérgica de las neuronas GABAérgicas de CPF a través de los receptores 5HT1A y 5HT2A. El ARNm de estos receptores se expresa en un 10-30% de las interneuronas GABAérgicas de las diferentes áreas de la CPF medial, a excepción del 5-HT2A en capa VI, donde este receptor se expresa en menor proporción. Este trabajo muestra también la presencia del ARNm del receptor serotoninérgico 5-HT3 en interneuronas GABAérgicas de CPF de rata, en una proporción de 40, 18, 6, 8% en capas I, II-III, V y VI, respectivamente. Además, la estimulación fisiológica de los núcleos del rafe excitó neuronas probablemente GABAérgicas en las áreas cingulada y prelímbica de la CPF de rata in vivo. Estas excitaciones fueron bloqueadas por la administración i.v. de los antagonistas del receptor 5-HT3 ondansetron y tropisetron. En este trabajo examinamos también la expresión celular de los receptores Alfa-1-adrenérgicos en neuronas piramidales y GABAérgicas en CPF y su colocalización con los receptores serotoninérgicos 5-HT2A. Los adrenoceptores Alfa-1 se expresaron en una alta proporción de neuronas piramidales (62-85%) y GABAérgicas (52-79%) en CPF medial y coexpresaron con el 80% de las células positivas para el 5-HT2A. Además, mediante las técnicas de co-inmunoprecipitación y FRET, se demostró la interacción heterodimérica entre el receptor serotoninérgico 5-HT2A con cada uno de los subtipos del receptor Alfa-1-adrenérgico. Se examinó también la expresión de los ARNm de los receptores dopaminérgicos D1 y D2 en neuronas piramidales y GABAérgicas en la CPF de rata. Los ARNm de ambos receptores se expresaron predominantemente en capas V-VI de la CPF medial, las áreas cingulada y motora así como en áreas ventrales de la CPF. Las neuronas que expresaron el receptor D1 fueron más abundantes que las que expresaron el receptor D2. Algunas neuronas piramidales y GABAérgicas expresaron densidades muy altas del ARNm del receptor D1. Los receptores D1 se expresaron por una mayor proporción de células GABAérgicas que piramidales mientras que lo contrario ocurrió en el caso de los receptores D2. La administración sistémica de fenciclidina (PCP), utilizada como modelo farmacológico de esquizofrenia, aumentó marcadamente la expresión de c-fos en una gran proporción de neuronas piramidales (50%) de CPF. Este aumento se dio tanto en el nivel de expresión celular como en el número de células que expresaron este marcador de actividad neuronal. Las interneuronas GABAérgicas de CPF sin embargo, no experimentaron un aumento de la expresión de c-fos tras la administración de PCP. Por otra parte, la PCP aumentó la frecuencia de descarga del 45% de las neuronas piramidales registradas en CPF y la redujo en el 33% de éstas. Además, la administración sistémica de PCP redujo marcadamente la sincronía cortical en el rango de frecuencia delta (0.3-4 Hz), resultando en una descarga aleatoria de las neuronas piramidales. Ambos efectos (aumento de la expresión de c-fos y aumento de la excitablilidad neuronal) fueron revertidos por fármacos antipsicóticos. La administración sistémica de fenciclidina (PCP) produjo además un aumento de la expresión del marcador de actividad neuronal c-fos en varias áreas corticales y subcorticales, entre ellas, en los núcleos talámicos con una mayor conexión recíproca con la CPF, los núcleos mediodorsal y centromedial. Otras áreas subcorticales aferentes a la CPF, como el hipocampo ventral o la amígdala no aumentaron significativamente su expresión de c-fos tras la administración de PCP. Tampoco lo hicieron las interneuronas GABAérgicas del núcleo reticular del tálamo, encargado del control inhibitorio del resto de los núcleos talámicos. El aumento de expresión de c-fos en las neuronas glutamatérgicas de las áreas mencionadas fue revertido por la aplicación del antipsicótico atípico clozapina