S-glutationilação de proteínas: mecanismos e relevância biológica

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2017A S-glutationilação é uma modificação pós-tradução (PTM) reversível que adiciona glutationa (GSH) aos grupos tiol dos resíduos de cisteína, originando proteínas glutationiladas (PSSG). Esta reação pode ser catalisada por enzimas da família das glutationa-S-transferases (GSTs) e revertida por redoxinas, como a glutarredoxina (Grx). Existem também mecanismos sem catálise, em que se formam numerosos intermediários reativos. A S-glutationilação está envolvida no folding proteico, na degradação de proteínas, homeostase do cálcio, sinalização celular e estrutura do citosqueleto. No stress oxidativo, a S-glutationilação protege os grupos tiol de oxidações irreversíveis. Nestas condições a S-glutationilação espontânea é frequente, existindo várias substâncias com capacidade de afetar a taxa de S-glutationilação. Entre os indutores tem-se o cádmio, tratamento com L-arginina; exposição a LDL oxidadas, fumo de cigarros e condições hipertóxicas, GSNO, ácido sulfénico, chumbo e aumento dos níveis de NO. A inibição da S-glutationilação dá-se, por exemplo, durante sobredosagem de paracetamol. Dada a função protetora da S-glutationilação no stress oxidativo, esta PTM parece ser um bom biomarcador de condições oxidativas. Como tal, existe potencial para o desenvolvimento de novas terapêuticas no âmbito de doenças associadas ao envelhecimento - dado que o stress oxidativo é um dos seus hallmarks - em patologias como as doenças oncológicas e doenças neurodegenerativas. Existem também evidências da implicação da S-glutationilação no desenvolvimento da diabetes e doenças cardiovasculares.S-glutathinylation is a reversible post-translational modification (PTM) that adds glutathione (GSH) to the tiol groups of cysteines, originating glutathionylated proteins (PSSG). This reaction can be catalyzed by glutathione-S-transferase (GST) enzymes and reversed by redoxins like Grx. There are also mechanisms without catalysis, where numerous reactive intermediaries are formed. S-glutathionylation is involved in protein folding, protein degradation, calcium homeostasis, cellular sinalization and cytoskeleton’s structure. In oxidative stress s-glutathionylation protects tiol groups from irreversible oxidations. Under those conditions, the spontaneous S-glutathionylation is frequent. There are various substances with capacity to affect the rate of S-glutathionylation. Among the inductors, are low cadmium concentrations, , treatment with L-arginine, exposition to oxidized LDL, smoke and hypertoxic conditions, GSNO, sulfenic acid, Pb and elevation of NO levels,. The inhibition of S-glutathionylation occurs by overdose of acetaminophen, for example. Given the protective function of S-glutathionylation during oxidative stress, this PTM seems to be a good biomarker of oxidative stress. Therefore, it has therapeutic potential in the development of new treatment strategies in diseases related with age, since oxidative stress is one of its hallmarks in pathologies like oncologic diseases and neurodegenerative diseases. There are evidences of S-glutathionylation is being involved in diabetes and cardiac diseases development