An update on anticancer triazene compounds

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2017Triazenes are a very useful and diverse class of compounds that have been studied, principally, for their potential in the treatment of many tumors including brain, leukemia and melanoma. Novel compounds of this class continue appearing in the literature frequently as either anticancer compounds or even with other therapeutic interest. This monography focused on several types of triazenes from the simplest ones like 1,3-dialkyl-3-acyltriazenes to the more complex like combi-triazenes with emphasis on the mechanisms of their antitumor action and how can they be developed as effective antitumor agents. Although not all existing triazenes are addressed, those chosen largely represent the class and the latest discoveries. While aliphatic triazenes are very sensitive to proteolytic decomposition and all of investigations are old, other triazenes reported have more clinical interest with good results in recent investigations. In the case of 1,3-diaryltriazenes, two types of molecules deserve special attention: alkyne analogues of diminazene aceturate (DMZ) and 4-nitro-substituted 1,3-diaryltriazenes. Aryl morpholino triazenes are other class of compounds recently investigated that could inhibit CYP1A1 and CYP1B1 at the micromolar level and could also have similar therapeutic value as resveratrol in preventing cancer. In the class of triazenoheterocycles, just one compound, was lately studied and demonstrated biochemical selectivity for EGFR and HER-2 receptors and significant reduction of cell growth in four human pancreatic cancer cell lines. Lastly, in relation to combi-molecules and specifically to combi-triazenes, a quite number of these molecules with dual targeting properties were developed and demonstrated anticancer activities both in vitro an in vivo, in the recent two decades. The most recent combi-triazene was designed to have a poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor.Os triazenos são uma classe de compostos muito útil e diversificada e têm vindo a ser estudados, principalmente, devido ao seu potencial terapêutico em muitos tumores incluindo do cérebro, leucemias e melanoma. Frequentemente, novos compostos pertencentes a esta classe aparecem na literatura quer com a sua típica atividade anticancerígena ou mesmo com outros interesses terapêuticos. Esta monografia contém uma revisão destes compostos desde os mais simples como os 1,3-dialquil-3-aciltriazenos aos mais complexos como os combi-triazenos enfatizando os seus mecanismos de ação e o seu desenvolvimento como agentes antitumorais efetivos. Apesar de nem todos os tipos de triazenos existentes estarem contemplados nesta monografia, os escolhidos representam amplamente a classe e as novas descobertas. Enquanto que os triazenos alifáticos, pela sua estrutura, são muito sensíveis à decomposição proteolítica e todas as investigações já são antigas, outros triazenos possuem maior interesse clínico com bons resultados em estudos recentes. No caso dos 1,3-diariltriazenos duas moléculas merecem especial atenção: os análogos alcino do aceturato de diminazeno (DMZ) e os 1,3-diariltriazenos substituídos em para com um grupo nitro. Os aril morfolino triazenos são outra classe de compostos recentemente investigada que consegue inibir os CYP1A1 e CYP1B1 apresentando um valor terapêutico semelhante ao resveratrol na prevenção do cancro. Dentro dos triazenos heterocíclicos, apenas um composto foi estudado ultimamente, demonstrando seletividade bioquímica para os recetores EGFR e HER-2 e redução significativa do crescimento celular em quatro tipos de células de cancro do pâncreas. Por fim, várias moléculas quiméricas e especificamente os combi-triazenos, foram desenvolvidos nas últimas duas décadas sendo que o mais recente foi delineado para conter um inibidor da poli(ADP-ribose)polimerase (PARP)