Ácidos nucleicos como alvo terapêutico: presente e futuro

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2016Os ácidos nucleicos são as moléculas base dos seres vivos. Desde a mais simples bactéria até aos mamíferos mais desenvolvidos, todos os têm nas suas células, e é a partir deles que todas as proteínas são originadas. Mutações que provoquem erros na sua replicação, transcrição e tradução, se incapazes de serem corrigidos, podem dar origem à desregulação das células e consequentemente a doenças, ou até à morte dessas células. Mas há casos em que pode ser desejada a morte celular, como no caso de infeções virais, bacterianas e fúngicas, ou ainda no caso da proliferação indesejada de células, como o caso das neoplasias. Por isso, muitos fármacos que perturbam o normal funcionamento dos processos que envolvem os ácidos nucleicos, como a replicação, a transcrição e o processamento de ARN, têm sido desenvolvidos com sucesso. No entanto, a sua pouca seletividade e elevada toxicidade faz com que haja a necessidade de desenvolver novas moléculas com melhores propriedades. O desenvolvimento tecnológico dos métodos de estudo dos ácidos nucleicos é muito importante, pois faz com que se conheça melhor a sua estrutura e assim, permite que se sintetizem novos fármacos mais específicos para atuarem no ADN e ARN. Recentemente, têm sido investigadas estruturas secundárias, como o ADN triplex e os G-quadruplexes, que devido à sua localização e função no genoma pensa-se serem bons alvos terapêuticos. Nesta monografia serão abordadas as estruturas secundárias do ADN e ARN de um modo geral e posteriormente os fármacos utilizados na prática clínica. Por fim, descrever-se-ão algumas das novas moléculas que interagem com os alvos já referidos, sendo que algumas se encontram em ensaio clínico e poderão dar origem a medicamentos inovadores. No entanto, o problema da seletividade mantém-se de certo modo, já que, apesar de estas moléculas atuarem em estruturas específicas do genoma (e não em todo o genoma), essas estruturas existem tanto em células normais como em células tumorais. É, por isso, necessário que se desenvolvam moléculas específicas para uma sequência e não só para uma estrutura.Nucleic acids are the basic molecules of all living beings. From the simplest bacteria to the most developed mammal, they all have them in their cells and it’s from them that all gels are generated. Mutations causing replication, transcription and translation errors, if not corrected may originate dysregulation of cells and consequent diseases or even death of those cells. However there are cases in which cell death might me desired such as viral, bacterial and fungi infections, but also when there is unwanted proliferation of cells such as what happens in tumors. Therefore, many drugs that disturb the normal functioning of processes involving nucleic acids such as replication, transcription and RNA processing have been developed successfully. However their low selectivity and high toxicity make it necessary for new molecules with better properties to be developed. It is also very important to develop new methodologies for the study of nucleic acids, since it enables a more comprehensive view of their structure making it possible for more specific drugs targeting DNA and RNA to be synthesized. Recently several secondary structures (like triplex DNA and G-quadruplexes) have been studied and will possibly make good targets in the future because of their locations and functions in the genome. In this review DNA and RNA secondary structures will be briefly discussed and also the drugs used in clinical practice. New molecules that target those nucleic acids and that may originate new drugs in the future will be approached later. Some of those molecules are currently in clinical trial although there are no approvals yet. The issue concerning selectivity still stands because even though these molecules target specific structures (contrary to the whole genome) the structures exist in normal and abnormal cells. Therefore it is necessary to develop novel compounds targeting (or also targeting) specific sequences instead of specific structures alone