Der Effekt von chronisch-intermittierender Hypoxie auf myokardiale Vaskularisation, Entzündung und mitochondriale Integrität im Mausmodell

Das Syndrom der obstruktiven Schlafapnoe (OSAS) ist die häufigste schlafbezogene Atemstörung, bei der ein verminderter Muskeltonus der Rachenmuskulatur zu einem partiellen oder vollständigen Kollaps der Atemwege im Schlaf führt. In der Folge reduziert sich der Atemfluss bis hin zur Apnoe, welche mitunter eine Minute und darüber hinaus andauern kann. Der konsekutive Abfall des Sauerstoffpartialdrucks und die Ausbildung einer Hyperkapnie resultieren letztlich über eine Sympathikusaktivierung in einer Weckreaktion. Die betroffenen Patienten berichten von ausgeprägter Tagesmüdigkeit und weisen ein erhöhtes Risiko auf, Begleiterkrankungen wie arterielle Hypertonie, KHK und Herzinsuffizienz zu entwickeln. In Anbetracht der steigenden Inzidenz des Hauptrisikofaktors Adipositas erhöht sich ebenso die Prävalenz des OSAS, weshalb dem Krankheitsbild und den zugrundeliegenden Pathomechanismen verstärkt Bedeutung beigemessen wird. Ziel der vorliegenden Arbeit ist die histomorphologische und molekularbiologische Untersuchung linksventrikulärer Myokardveränderungen, welche im Rahmen des OSAS die Entwicklung einer kardialen Hypertrophie und ventrikulären Dysfunktion begünstigen. Dazu diente ein Maus-Modell der chronisch intermittierenden Hypoxie (CIH) (männliche C57BL/6J-Mäuse), im Rahmen dessen eine Versuchsgruppe CIH (n=10) zur Imitation eines schweren OSAS sechs Wochen lang für acht Stunden pro Tag einem minütlichen Wechsel aus Normoxie (21% O2) und Hypoxie (6-7% O2) ausgesetzt und mit einer normoxischen Kontrollgruppe KON (n=11) verglichen wurde. Die linksventrikulären Myokardproben wurden mittels (Immun-)Histochemie, qRT-PCR und Elektronenmikroskopie hinsichtlich Angiogenese, Inflammation, Apoptose und mitochondrialer Integrität untersucht. Dabei zeigten sich die angiogenetischen Marker VEGF-A, VEGF-B, KDR und Notch1 auf RNA-Ebene erhöht, was als Antwort auf die unzureichende Sauerstoffversorgung des Gewebes unter CIH angesehen werden kann. Diesen angiogenetischen Signalen folgt jedoch offenbar histochemisch keine nachweisbare signifikante Kapillarneubildung. Sie scheinen im vorliegenden Modell ineffektiv zu sein, was durch die CIH-assoziierte Inflammation bedingt sein kann. So zeigten sich die pro-inflammatorischen Marker TNF-α, COX-2 und IL-1β auf molekularbiologischer und zum Teil auch auf immunhistochemischer Ebene signifikant erhöht, wobei vor allem TNF-α und IL-1β zu einer Störung des pro-angiogenetisch wirksamen Notch1-Signalweges führen können. Notch1 wirkt über eine Hemmung von Fibrosierungs- und Hypertrophierungsprozessen außerdem kardioprotektiv, was als Erklärung für den im vorliegenden Maus-Modell geringen myokardialen Kollagengehalt und die fehlende linksventrikuläre Hypertrophie angesehen werden kann. Es kann jedoch auch mit der PMCA4b-Hochregulation assoziiert sein, welche in der Literatur bereits mit einer Verminderung von Hypertrophie und Fibrose in Verbindung gebracht werden konnte. Auch die Expression von SOCS3 zeigte sich stark erhöht. Dieses Protein wird mit gesteigerter Inflammation, Fibrose und mitochondrialer Schädigung in Zusammenhang gebracht, wobei in der vorliegenden Arbeit mittels Elektronenmikroskopie eine Störung der mitochondrialen Integrität detektiert werden konnte. Diese vermehrten Mitochondrien-Defekte könnten zur ventrikulären Dysfunktion infolge CIH beitragen und klinisch eine Rolle bei der Herzinsuffizienz bei OSAS spielen.