Untersuchungen zur pharmakologischen Charakterisierung von Gerinnungsfaktor XIIa-Inhibitoren

Unter physiologischen Bedingungen limitiert die Hämostase nach einer Gefäßverletzung den Blutverlust. Dagegen fördern eine Plättchen-Aktivierung und die Blutgerinnung unter pathologischen Bedingungen die Entstehung einer Thrombose. Hierbei bewirkt der Kontakt zwischen Blut und Fremdoberflächen die Einleitung des intrinsischen Gerinnungsweges über eine FXII-Aktivierung. Dies ist beispielsweise eine Komplikation bei der Anwendung einer extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO). Folglich benötigen Patienten eine stabile antikoagulative Medikation, die jedoch mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergeht. Aus aktuellen Studien in verschiedenen Thrombosemodellen in Nagern und Primaten ging hervor, dass eine Defizienz oder Hemmung von FXII(a) eine verlässliche antithrombotische Wirksamkeit bietet. Beachtenswert war dabei die uneingeschränkte hämostatische Kapazität in den behandelten Tieren. Daher war die erste Fragestellung der vorliegenden Arbeit die antithrombotische Wirksamkeit von zwei spezifischen FXIIa-Inhibitoren zu untersuchen. Diese waren ein voll humaner, gegen FXIIa gerichteter monoklonaler Antikörper (anti-FXIIa MAb 3F7) und das rekombinante Protein rHA-Infestin-4, welches aus einer Raubwanze stammt. Beide Substanzen zeigten in verschiedenen Thrombosemodellen einen stabilen antithrombotischen Effekt, z. B. bei dem Fremdoberflächen-induzierten Thrombosemodells des arteriovenösen Shunt-Modells in den Spezies Maus und Kaninchen. Der zweite Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit war zu untersuchen, inwiefern eine FXIIa-Hemmung im murinen Schlaganfallmodell zu einer Neuroprotektion beiträgt. Aus aktuellen Studien im Schlaganfallmodell ist bekannt, dass FXII-defiziente Mäuse und prophylaktisch mit rHA-Infestin-4 behandelte reduzierte klinische Defizite und ein reduzierte Infarktvolumen aufwiesen. Dies ist vermutlich auf verringerte Reperfusionsschäden zurück zu führen. Daher wurde für die vorliegende Arbeit die prophylaktische Applikation von anti-FXIIa MAb 3F7 im gleichen Modell untersucht. In einer zusätzlichen Studie wurde rHA-Infestin-4 therapeutisch verabreicht. Der beste neuroprotektive Effekt zeigte sich in der prophylaktischen Substanz-Applikation, denn hier wurde eine Reduzierung von Inflammation, Mikrothrombose und Mortalität beobachtet, ohne eine erhöhte Blutungsneigung hervorzurufen. Die Resultate dieser Arbeit deuten also darauf hin, dass eine FXIIa-Inhibition bei Thrombosen unterschiedlicher Entstehungsarten einen verlässlichen antithrombotischen Schutz bietet, ohne die physiologische Hämostase zu beeinträchtigen. Weiterhin konnte die prophylaktische Behandlung mit FXIIa- Inhibitoren die klinischen Defizite im murinen Schlaganfallmodell signifikant verbessern