Entwicklung metallorganischer Enzyminhibitoren für Histondeacetylasen und Carboanhydrasen

Die Entwicklung neuer chemischer Verbindungen als synthetische Wirkstoffe in biologischen Systemen ist ein Hauptforschungsgebiet der Chemischen Biologie sowie der medizinischen Forschung. Während die meisten klinisch zugelassenen Substanzen vornehmlich rein organische Moleküle sind, befinden sich die klassischen Anwendungsgebiete von Metallen bevorzugt in der Nuklearmedizin. Mit der Bioorganometallchemie, als Kombination aus bioanorganischer und metallorganischer Chemie, hat sich ein schnell wachsendes Forschungsgebiet innerhalb der Chemischen Biologie entwickelt. Meggers et al. haben in den letzten Jahren das Konzept substitutionsinerter Übergangsmetallkomplexe als Proteinkinaseinhibitoren entwickelt. Hierbei besitzt das Metall als Schlüsselelement eine ausschließlich strukturgebende Funktion, indem durch seine erweiterte Koordinationsgeometrie der Aufbau einzigartiger dreidimensionaler Strukturen ermöglicht wird, die unter Verwendung rein kohlenstoffbasierter Gerüste nicht möglich wären. Durch diese starre Organisation der verschiedenen Substituenten können verschiedene Enzyminhibitoren mit neuartigen und komplexen Strukturen aufgebaut werden, um bisher ungenutzten chemischen Raum innerhalb der Enzymtasche optimal auszunutzen. Um die Allgemeingültigkeit dieser Designstrategie von Metallkomplexen als Enzyminhibitoren zu belegen, war das Ziel der Dissertation dieses Konzept auf andere Proteine zu übertragen. Hierzu wurden die Histondeacetylasen und Carboanhydrasen ausgewählt, da für beide Enzymklassen gut untersuchte Breitbandinhibitoren mit jeweils ähnlichen Strukturmotiven bekannt waren. Diese dienten als Leitstrukturen für die Entwicklung und Synthese von zweizähnigen Pharmakophorliganden. Anschließend erfolgte die Erstellung einer Substanzbibliothek von Metallkomplexen, deren biologischen Eigenschaften im letzten Teil der vorliegenden Arbeit untersucht wurden. Insgesamt stellt die vorliegende Arbeit mit der Entwicklung von potenten, metallbasierten Enzyminhibitoren für Histondeacetylasen und Carboanhydrasen einen vielversprechenden Ausgangspunkt zur Entwicklung von isoformselektiven Verbindungen dar