Bestimmung der Stoffwechselprodukte nach topischer und systemischer Applikation von 5-Aminolävulinsäure zur Fluoreszenzdiagnostik von Karzinomen der oberen Luft- und Speisewege

Bösartige Tumoren im Kopf-Hals-Bereich stehen in Deutschland an siebter Stelle der jährlichen Krebsneuerkrankungsrate. Trotz Weiterentwicklung der diagnostischen und therapeutischen Methoden bleiben die Langzeitüberlebensraten über die letzten Jahrzehnte unverändert. Eine zufriedenstellende Behandlung und Verbesserung der Prognose ist durch die Entwicklung effektiver Methoden zur Früherkennung möglich. Ein neues, diagnostisch und therapeutisch anwendbares, Verfahren ist die 5-Aminolävulinsäure (5-ALA) induzierte Fluoreszenzendoskopie. 5-ALA ist eine körpereigene Substanz, die zur Synthese des roten Blutfarbstoffes Häm notwendig ist. Als Zwischenprodukt der Häm-Synthese entsteht Protoporphyrin IX, das die Eigenschaft der Fluoreszenz besitzt und selektiv in Tumorzellen anreichert. In Deutschland ist die 5-ALA Fluoreszenzdiagnostik zur Detektion von Harnblasenkarzinomen und zur Behandlung oberflächlicher Hauttumoren und Präkanzerosen klinisch zugelassen. Weitere diagnostische und therapeutische Anwendungen werden im Rahmen klinischer Studien geprüft. Ziel dieser Arbeit war es Stoffwechselprodukte von 5-ALA qualitativ und quantitativ in Urin und Blutplasma nachzuweisen, um Rückschlüsse auf eine mögliche Akkumulation zu ziehen. Ein besonderes Augenmerk wurde auf pharmakokinetische Unterschiede zwischen topischer und systemischer Applikation gerichtet. Von Februar bis August 2000 wurden 66 Patienten unter dem Verdacht eines Malignoms im Hals-Kopf-Bereich mikrolaryngoskopisch untersucht. Präoperativ wurde 5-ALA inhalativ (250 mg), als Mundspülung (200 mg) oder systemisch (20 mg/kg KG) verabreicht. Postoperativ wurden Urin- und Plasmaproben gesammelt. Die biochemische Analytik erfolgte durch das Zentrallaboratorium der Klinischen Chemie, Universität Marburg. Die Urinwerte für ALA, PBG und GESAMT lagen nach topischer Applikation überwiegend bereits nach 12 Stunden, spätestens nach 36 Stunden im Normbereich. Nach systemischer Applikation überschritten alle nachgewiesenen Metabolite den oberen Normgrenzwert um ein Vielfaches, nach 36 Stunden waren nur noch URO und KOPRO leichtgradig erhöht. Signifikante Unterschiede zwischen den beiden topischen Verfahren traten nicht auf. Zwischen Mundspülung und systemischer Gabe zeigten sich signifikante Unterschiede für den Zeitpunkt 1, höchst signifikante Unterschiede zwischen der systemischen Applikation und Inhalation waren zu beiden Zeitpunkten nachweisbar. Im Blutplasma lag der Porphyrinwert bereits 12 Stunden nach 5-ALA Gabe, unabhängig vom Applikationsverfahren, im Normbereich. Eine Akkumulation von 5-ALA Abbauprodukten konnte ausgeschlossen werden, Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. In Übereinstimmung mit anderen Autoren zeigte sich, dass die topische Applikation von 5-ALA in Höhe von 200 mg bis 250 mg, sowie die systemische Applikation von 20 mg/kg KG zu keiner langfristigen Anreicherung von Porphyrinen oder deren Vorstufen im Plasma und Urin führt. Es bleibt unklar, inwiefern renale oder hepatische Stoffwechselstörungen den 5-ALA Abbau beeinflussen. Nebenwirkungen in Form von Erbrechen zeigten sich in tierexperimentellen Untersuchungen ab einer Dosis von 25 mg/kg KG mit einer Steigerung der Häufigkeit direkt proportional zur Erhöhung der Dosis bis auf 100 mg/kg KG. Ein direkter Zusammenhang zwischen Dosis und Nebenwirkungen scheint zu bestehen, weiterführende Untersuchungen sind erforderlich. Aus pharmakokinetischer Sicht stehen beide topische Verfahren gleichwertig nebeneinander. Unterschiede bestehen hinsichtlich der klinischen Anwendbarkeit. Die Inhalation bietet den Vorteil der, von Atemzug und Lungenfunktion unabhängigen, gleichmäßigen Verteilung des Photosensibilisators in der Trachealschleimhaut. Zur Verbesserung der Ergebnisse nach Mundspülung ist eine professionelle Mundreinigung zur Verringerung der oralen Bakterienzahl empfehlenswert. Weitere Untersuchungen über die Zusammenhänge zwischen applizierter Dosis und Verhältnis der PPIX Fluoreszenz in Tumor- und Normalgewebe sind nötig, um eine Optimierung der diagnostisch und therapeutisch notwendigen Dosierung voranzutreiben. Ebenso sind Studien über die Induktion von Langzeitschäden unerlässlich, da einerseits der zytotoxische Effekt der PPIX-Fluoreszenz, im Rahmen der PDT, zur Zerstörung von Krebszellen eingesetzt wird, andererseits das Risiko von Langzeitschäden zuverlässig abgeschätzt werden muss