Isolierung und Pharmakokinetik des Proazulens Matricin aus Matricaria recutita L.

Matricin ist ein lange bekanntes antiphlogistisch wirkendes Proazulen der Kamille. Weil Matricin eine labile Substanz - besonders im sauren Milieu – eine mögliche Vorstufe für den selektiven COX-2-Inhibitor Chamazulencarbonsäure nach oraler Gabe ist, war es Ziel dieser Arbeit zu untersuchen, ob Chamazulencarbonsäure nach Gabe von Matricin bioverfügbar ist und eine Rolle bei der Wirkung von Matricin spielt.Erstes wurde erfolgreich gezeigt, zweites als sehr wahrscheinlich nahegelegt. Zuerst wurde Matricin in großen Mengen aus Kamillenblüten extrahiert. Das nach Stahl angewandte Extraktionsverfahren wurde etabliert und die kritischen Schritte der Isolierung optimiert. Die folgende Umkristallisation wurde erleichtert, so dass 2.0 g Matricin in reiner kristalliner Form erhalten wurden. Ein HPLC-Assay zur Chamazulencarbonsäure-Bestimmung im Plasma wurde entwickelt und validiert. Chamazulencarbonsäure wurde aus 100 µl Plasma nach Ansäuern mit 0.01 M H3PO4 mit Diisopropylether extrahiert. Als interner Standard diente Ibuprofen. Die Methode wurde in einem Konzentrationsbereich 0.1-30 µg/ml kalibriert. Zur Validierung der Methode wurde die Präzision und Richtigkeit in der Serie und von Tag zu Tag untersucht. Die Bestimmungsgrenze der Methode lag bei 0.1 µg/ml. 500 mg Matricin und 300 mg Chamazulencarbonsäureoxymethylpivaloylester wurden oral von gesunden Probanden eingenommen und Blutproben abgenommen. Gleichzeitig wurden Prostaglandin, PGE2, PGM und 11-Dehydro-thromboxan B2 im Urin bestimmt. Chamazulencarbonsäure war nach Matricin-Gabe bioverfügbar und erreichte nach 75-90 Minuten ein Konzentrationsmaximum von 1.3-2.2 µg/ml. Verglichen mit Ibuprofen war das Verteilungsvolumen von Chamazulencarbonsäure etwas größer und die Elimination langsamer. Erst 1 h nach oraler Gabe von Chamazulencarbonsäureoxymethylpivaloylester wurde Chamazulencarbonsäure nachgewiesen. Nach 2.5 h wurde das Konzentrationsmaximum von 1.7 µg/ml erreicht. 5 h nach der Einnahme stieg die Konzentration auf 2.4 µg/ml. Die Elimination erfolgte sehr langsam, aber nach 25 h lag die Plasma-Konzentration bei 2.9 µg/ml. Es konnte kein Ester im Blut nachgewiesen werden. Es ist denkbar, dass Chamazulencarbonsäure einem enterohepatischen Kreislauf unterliegt und/oder sich in Fettgewebe einlagert und von dort mobilisiert wird. Die Prostaglandin-Bestimmungen im Harn lassen keine deutliche Aussage über den Einfluss auf die Arachidonsäure-Kaskade zu. Die renale Exkretionsrate von PGE M ist nur nach Matricin-Gabe um 40% gesunken, was auf eine systemische Prostaglandin-Synthese-Inhibition hinweist. Ein Einfluss auf die Prostaglandin-Synthese nach der Gabe des Oxymethylpivaloylesters der Chamazulencarbonsäure wurde aber nicht nachgewiesen. Die aus Stevia serrata Cav. extrahierte Chamazulencarbonsäure wurde mittels NMR auf Enantiomerenreinheit untersucht. Sie ist im Gegensatz zu Chamazulencarbonsäure aus Matricaria und Achillea R-konfiguriert. Neue azulen Verbindungen wurden synthetisiert. Insbesondere gelang die Synthese des in Kamille vorkommenden Azulenaldehyds Chamaviolin in einem Schritt aus Chamazulen