Kandidatengenuntersuchungen zum Gilles de la Tourette Syndrom

Kandidatengenuntersuchungen zum Gilles de la Tourette Syndrom Das Gilles de la Tourette Syndrom (GTS) ist eine neuropsychiatrische Erkrankung, die durch wiederholte, vokale und motorische Tics charakterisiert ist. Es konnte festgestellt werden, dass GTS relativ häufig vorkommt. Neben Bewegungsstörungen treten Komorbiditäten mit anderen neuropsychiatrischen Störungen, insbesondere einem hyperkinetischem Syndrome (ADHD) und Zwangsstörungen (OCD), auf. Die Ursache von GTS ist bisher unbekannt. Eine Reihe von Untersuchungen deuten an, dass genetische sowie immunologische Faktoren an der Pathogenese dieser Erkrankung beteiligt zu sein scheinen. Die molekulargenetische Forschung bei GTS umfasst zwei Ansätze: den Kandidatengenansatz und den Einsatz anonymer Marker, die über das gesamte Genom verteilt werden. Die vorliegende Arbeit konzentrierte sich auf den allel-assoziationsgestützten Kandidatengenansatz. In herkömmlichen Allel-Assoziationsstudien kann es durch Populationsstratifikation zu falsch positiven oder negativen Ergebnissen kommen. Aus diesem Grund wurden in der vorliegenden Arbeit alle Untersuchungen an GTS-Trios bestehend aus dem erkrankten Kind und den beiden nicht erkrankten Eltern durchgeführt. Zudem wurde zur Analyse der Daten der erweiterte Transmissions Disequilibrium Test (ETDT) eingesetzt. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden drei Untersuchungen vorgenommen: Klinische Beobachtungen von GTS und ADHD legen eine gemeinsame genetische Grundlage nahe. Deshalb wurden fünf Polymorphismen, die bei ADHD eine deutliche Assoziation zeigten, auch bei GTS auf ein Assoziation hin überprüft: das 480 bp Allel des Dopamin-Transporter-Gens (SLC6A3), ein Taq-Polymorphismus der Dopamin-Beta-Hydroxylase (DBH), eine 120 bp-Tandem-Duplikation des Dopamin-D4-Rezeptor-Gens (DRD4), das 148 bp Allel eines Dinukleotid-Repeat-Polymorphismus des Dopamin-D5-Rezeptor-Gens (DRD5), sowie das 157 bp Allel eines Dinukleotid-Repeat-Polymorphismus am DXS7 Locus. Darüber hinaus wurden zwei weitere Polymorphismen am Monoaminoxidase-A-Gen (MAO-A) untersucht: ein Fnu4H1-Restriktionsfragmentlängen-Polymorphismus und ein 30bp-Repeat-Polymorphismus. Der ETDT konnte keine Assoziation für einen der untersuchten Polymorphismen feststellen. Gemeinsame genetische Suszeptibilitätsfaktoren für GTS und ADHD sind daher vermutlich eher unwahrscheinlich. Um die Beteiligung immunologischer Faktoren in der Pathogenese von GTS zu untersuchen, wurde eine moderne PCR-basierte HLA-DRB-Typisierung in GTS-Trios durchgeführt. Die Frage war, ob GTS mit einem bestimmten HLA-DRB-Allel assoziiert ist. In der vorliegenden Population konnten 13 HLA-DRB-Allele detektiert werden. Der ETDT konnte keine Assoziation für eines der Allele feststellen. Das Ergebnis macht somit eine Beteiligung des HLA-DRB Locus an der Pathogenese von GTS unwahrscheinlich. In einer Afrikaner Population konnte eine Assoziation zwischen den chromosomalen Markern D2S139, D8S1988 und D11S1377 und GTS festgestellt werden. Bisher war unklar, ob diese Ergebnisse auch auf andere Populationen zutreffen. Aus diesem Grund wurden GTS-Trios auf eine Assoziation mit diesen Markern untersucht. Der ETDT konnte keine Assoziation zu einem der drei Loci identifizieren. Die Untersuchung deutet an, dass die chromosomalen Regionen keine Bedeutung in der Pathogenese von GTS in der hier untersuchten Population zu haben scheinen. Die negativen Ergebnisse schließen jedoch genetische Effekte dieser Regionen nicht völlig aus. Es ist möglich, das ein eher schwacher genetischer Effekt dieser Loci aufgrund des begrenzten Probandenumfangs nicht festgestellt werden konnte