Zelluläre Mechanismen der Toleranzinduktion unter spezifischer Immuntherapie mit inhalativen Allergenen

Die Inzidenz respiratorischer Allergien hat in den letzten Jahrzehnten vor allem in den westlich geprägten Industriestaaten kontinuierlich zugenommen. Das wesentliche Merkmal einer Überempfindlichkeitsreaktion gegen Aeroallergene ist die Produktion allergenspezifischer IgE-Antikörper, die rezeptorvermittelt an Effektorzellen der allergischen Entzündung gebunden werden. Durch Allergenkontakt kommt es zur Quervernetzung der auf der Oberfläche von basophilen und eosinophilen Granulozyten oder Mastzellen gebundenen IgE-Antikörper mit konsekutiver Zellaktivierung und Freisetzung von Histamin sowie weiterer proinflammatorischer Mediatoren. Diese Entzündungsmediatoren führen schließlich zu IgE-vermittelten Typ-I-Reaktionen. Seit fast einem Jahrhundert wird die spezifische Immuntherapie (SIT), auch Hypo- oder Desensibilisierung genannt, zur Behandlung von Typ-I-Reaktionen eingesetzt. Nach wie vor stellt die SIT die einzige, kausale Behandlungsform dar, die in der Lage ist, den natürlichen Krankheitsverlauf von Soforttypallergikern zu beeinflussen. In zahlreichen klinischen Studien wurde neben der kurativen Wirksamkeit auch der präventive Nutzen einer SIT bei der Behandlung allergischer Atemwegserkrankungen belegt. Allerdings sind die der SIT zugrunde liegenden immunologischen Mechanismen, die zur Induktion und Aufrechterhaltung immunologischer Allergentoleranz führen, noch nicht abschließend aufgeklärt. In der vorliegenden Studie wurde der Einfluss der SIT auf zelluläre und humorale Immunparameter in einem Kollektiv von 15 Birkenpollenallergikern über den Verlauf einer dreijährigen Therapie mit Birkenpollenextrakt untersucht und vergleichend Kontrollpopulationen mit ausschließlich symptomatisch therapierten Birkenpollenallergikern und gesunden Probanden ohne Manifestation einer IgE-vermittelten Allergie gegenübergestellt. Ein wesentliches Ergebnis dieser Arbeit ist der Nachweis, dass die SIT-vermittelte Toleranzinduktion eine ausgeprägte zeitliche Dynamik aufweist. So sind verschiedene zelluläre und humorale Faktoren phasenabhängig in unterschiedlichem Maße an der Wiederherstellung und Aufrechterhaltung allergenspezifischer Toleranz beteiligt. Klinisch führte die SIT bei allen in die Studie eingeschlossenen Patienten bereits in der ersten Pollenflugsaison nach Therapiebeginn zu einer signifikanten Reduktion und im weiteren Behandlungsverlauf zur anhaltenden Verbesserung allergischer Beschwerden. Entsprechende Veränderungen der allergischen Reaktionsfähigkeit konnte dagegen durch eine ausschließlich symptomatische Medikation nicht erreicht werden. Die Analysen allergenspezifischer T-Zellfrequenzen zeigten sequentielle, durch die SIT induzierte Veränderungen mit einer frühzeitigen, im weiteren Verlauf jedoch transienten Induktion Bet v 1-spezifischer Typ-1-regulatorischer T (Tr1)-Zellen. Die größte Tr1-Zellzunahme fand sich im ersten Jahr der Therapie während der natürlichen Allergenexposition, gleichzeitig zum typischen Anstieg allergenspezifischer T-Helfer (Th) 2-Zellen in der Birkenpollensaison. In Kokultivierungsversuchen konnte die supprimierende Aktivität der Tr1-Zellen nachgewiesen werden, welche über IL-10-abhängige Mechanismen vermittelt wurde und in direkter Abhängigkeit zur ihrer Zellzahl stand. Dagegen zeigte die Frequenz Foxp3+ regulatorischer T-Zellen, ermittelt durch das Expressionsmuster der Oberflächenmarker CD4, CD25 und CD127, weder während saisonaler Allergenexposition noch durch die SIT induzierte Veränderungen. Bemerkenswert waren auch die durch die SIT vermittelten Modifikationen allergenspezifischer Th-Zellen. So kam es in den SIT-therapierten Patienten gegen Ende des ersten Behandlungsjahres zu einer Verschiebung der Th2-dominierten zu einer Th1-mediierten Immunantwort. Es zeigte sich somit im ersten Behandlungsjahr eine ausgeprägte Dynamik bei den Bet v 1-spezifischen T-Zellsubpopulationen. Allerdings ließen sich im weiteren Verlauf der SIT auch zu Zeiten natürlicher Pollenexposition nur noch reduzierte Frequenzen allergenspezifischer T-Zellen detektieren, möglicherweise die Folge einer Induktion peripherer T-Zelltoleranz. Der Einfluss der SIT auf die humorale Immunantwort war durch bereits ab dem dritten Behandlungsmonat kontinuierlich zunehmende Serumspiegel birkenpollenspezifischer IgG4-Antikörper gekennzeichnet. Eine ähnliche Induktion spezifischer IgG4-Antikörper konnte in der ausschließlich symptomatisch behandelten sowie der gesunden Kontrollpopulation nicht festgestellt werden. Im Gegensatz dazu fanden sich bei den allergenspezifischen IgE- und IgA-Antikörperkonzentrationen keine Unterschiede zwischen den drei Probandenkollektiven. Die im Rahmen dieser Arbeit erhobenen Daten zeigen somit, dass die SIT-vermittelte Toleranzinduktion bei Typ-I-Allergien auf differenzierten, multifaktoriellen immunregulatorischen Mechanismen beruht