Populationspharmakokinetik von Indomethacin bei Kindern mit Salzverlusttubulopathien

Da es wenige fundierte populationspharmakokinetische Studien zu Indomethacin insgesamt und nur eine bei Kindern gibt, sollte in der hier vorliegenden Arbeit die Populationspharmakokinetik von Indomethacin bei Kindern mit Salzverlusttubulopathien näher untersucht werden. Aufgrund der großen interindividuellen Unterschiede in der Pharmakokinetik des Indomethacins bieten sich populationspharmakokinetische Methoden besonders an. Zur populationspharmakokinetischen Auswertung der vorliegenden Patientendaten wurde das Software-Programm NONMEM verwendet. Als Strukturmodell war ein 1-Kompartiment-Modell mit Absorption erster Ordnung zur Beschreibung der Pharmakokinetik des Indomethacins am geeignetsten. Dabei wurde die Absorptionskonstante ka mit 1,5 h-1 festgesetzt. Dieser Wert wurde aus der Literatur (Oberbauer et al. 1993)entnommen. Als pharmakokinetische Parameter wurden die Clearance (CL) und das Verteilungsvolumen (V) von Indomethacin bestimmt.Zur Beschreibung sowohl der CL als auch des V wurde die Covariable Körperoberfläche(BSA) in das Modell integriert. Daraus ergab sich eine deutlich bessere Modellanpassung,was anhand der Objektivierungsfunktion und Diagnostikgraphiken zur Güte der Anpassung gezeigt wurde. Der Konzentrationszeitverlauf des Indomethacins konnte deutlich exakter durch das Modell vorhergesagt werden als ohne Integration dieser zusätzlichen Covariable. Die Covariable BSA erscheint besonders geeignet, da sie die Körpergröße (HT) und das Körpergewicht (WT) miteinander vereint, für die beide ein Einfluss auf die Pharmakokinetik des Indomethacins nachgewiesen werden konnte. Für andere demographische Faktoren der Patienten, wie Geschlecht, Gesamtproteinkonzentration im Serum oder Nierenfunktion konnte kein Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter nachgewiesen werden. Die Integration des Körpergewichts (WT) nach dem von Holford propagierten Modell führte zu keiner besseren Beschreibung der Pharmakokinetik des Indomethacins gegenüber dem BSA-Modell. Auch die Integration einer IOV in das BSA-Modell führte zu keiner Verbesserung despharmakokinetischen Modells. Als statistisches Modell zur Beschreibung interindividuellen Variabilität (η) in den Modellparametern wurde das so genannte exponentielle Fehlermodell verwendet und für die intraindividuelle Variabilität (ε) das proportionale Fehlermodell.Aus dem so entwickelten pharmakokinetischen Modell ließen sich folgende Werte für die Clearance und das Verteilungsvolumen, sowie der HWZ des Indomethacins berechnen: CL= 2,67 (l/m²*h) V = 23,6 (l/m²) t1/2 = 6,0 Stunden Nach Berechnung des Coefficient of variation (CV) kann die Clearance durch das pharmakokinetische Modell mit einer Präzision von 58 % vorhergesagt werden. Für das Verteilungsvolumen ergibt sich eine Präzision von 64 %. Es bleibt also weiterhin noch eine interindividuelle Variabilität bestehen, welche durch das Modell nicht näher erklärt werden kann. Der CV für die intraindividuelle Variabilität beträgt 69 %. Das bedeutet,dass die Indomethacinkonzentrationen mit einer Präzision von 31% durch das pharmakokinetische Modell vorhergesagt werden können. Dennoch sind die Ergebnisse mit denen in vorhergehenden Studien ermittelten vergleichbar,was nach Durchsicht der Literatur zur Pharmakokinetik des Indomethacins gezeigt werden konnte. Es ist sinnvoll, sie in die Überlegungen zur richtigen Dosisfindung im klinischen Alltag heranzuziehen. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass populationspharmakokinetische Modellesehr geeignet sind, um pharmakokinetische Studien durchzuführen, da sie bei geringerem Aufwand und deutlich patientenschonenderem Umgang ähnlich valide Ergebnisse,wie klassische pharmakokinetische Studien liefern. Gerade auch im Hinblick auf die neue Arzneimittelverordnung eignet sich die Populationspharmakokinetik den neuen Anforderungen gerecht zu werden und somit zur Arzneimittelsicherheit im kindlichen Kollektiv beizutragen