Mecanismos implicados en la gastroprotección mediada por ibuprofeno/L-arginina

Sería casi excepcional encontrar hoy en día a un paciente afectado de dolor articular e inflamación que no consuma o haya consumido antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Sin embargo, con las dosis habituales de cualquiera de ellos no se puede pasar por alto un hecho bastante relevante: la alta incidencia de problemas gastrointestinales que causan, destacando su toxicidad precisamente en personas mayores. Es frecuente el ingreso en urgencias de todos los hospitales de pacientes con hemorragias, algunas de ellas muy graves, debidas a las erosiones ulcerosas causadas por un AINE. Además, el coste económico derivado presenta también elevadas proporciones. Según datos publicados recientemente, los AINE el pasado año en Estados Unidos provocaron 107.000 ingresos por hemorragia digestiva con 16.500 muertes, más incluso que las causadas por SIDA. A la vista de estas estadísticas, es natural el gran esfuerzo que actualmente realizan la comunidad científica y las industrias farmacéuticas por conseguir nuevas moléculas o, al menos, reducir la patogenicidad de las existentes. Las investigaciones se dirigen hacia dos líneas fundamentales: encontrar fármacos con características protectoras de la mucosa que administrados junto con el AINE reduzcan su toxicidad, o bien desarrollar nuevos antiinflamatorios menos gastrolesivos sin menoscabo de sus propiedades terapéuticas. En este sentido, y gracias a los descubrimientos de Needlman, actualmente se están produciendo importantes cambios en la farmacología del dolor y la inflamación con la incorporación de la nueva generación de inhibidores de COX-2. El óxido nítrico juega un papel importante, diverso y a veces, incluso controvertido en diferentes procesos fisiológicos y patológicos. Sin embargo, a nivel digestivo, la actuación de la forma constitutiva de la enzima sintetizadora produciría unos niveles de óxido nítrico que, como las prostaglandinas, presenta propiedades protectoras de la mucosa incrementando el flujo sanguíneo, la liberación de moco o favoreciendo los procesos proliferativos y reparadores. Estas circunstancias han propiciado el interés de investigar sobre moléculas donadoras del gas, que asociadas con los AINE, compensaran sus efectos deletéreos consecuentes a la reducción de las prostaglandinas citoprotectoras. El precursor biológico de este mediador endógeno es L-arginina, un aminoácido esencial en el hombre, y substrato de diferentes enzimas implicadas en importantes rutas metabólicas, incluyendo la sintetasa del óxido nítrico. Debido a esta característica, en los últimos años se ha puesto de manifiesto la utilidad de L-arginina en diferentes patológicas. Datos clínicos demuestran como, por ejemplo en pacientes hipertensos, la administración exógena del aminoácido produce descenso en la presión arterial y caída de la resistencia total periférica con incremento de la concentración plasmática de GMPc. Sin embargo, a nivel gastrointestinal no existen apenas datos sobre su posible papel en la homeostasis vascular digestiva relacionada con el óxido nítrico. Estas circunstancias han propiciado nuestro interés en valorar las propiedades protectoras gástricas del aminoácido frente a las lesiones por AINE tratando de profundizar en los posibles mecanismos implicados. Concretamente, nuestro estudio ha sido planteado según los siguientes objetivos: - Determinar los cambios macro y microscópicos que L-arginina provoca en mucosa gástrica de rata, tras su administración conjunta con dosis equimolares de ibuprofeno, comparando dichos cambios con los observados para el AINE solo. - Evaluar los mecanismos oxidativos desencadenados tras las alteraciones gástricas de tipo isquémico consecuencia de la administración del AINE, así como las modificaciones inducidas por el aminoácido. - Conocer la relación entre la protección proporcionada por L-arginina con mecanismos óxido nítrico dependientes, analizando posibles cambios en la actividad y niveles de expresión de la enzima sintetizadora. - Valorar otras vías implicadas en la protección de L-arginina y, en concreto, la consecuencia de las posibles conexiones entre la enzima ciclooxigenasa y la vía del óxido nítrico. Después de evaluar el efecto que la asociación IB/L-arg induce sobre la mucosa gástrica, los resultados obtenidos en esta memoria nos permiten proponer las siguientes conclusiones: 1. IB provoca lesiones gástricas que aumentan en extensión y profundidad con la dosis, siendo máximas después de 6 horas de la administración oral. L-arg disminuye tanto la superficie total de la mucosa ulcerada como el grado de hemorragia, en todos los tratamientos ensayado, y en grado comparable al de citoprotectores y antisecretores clásicos. El hecho de que la gastroprotección se produzca indistintamente vía oral y parenteral, nos hace pensar que no solo es debida a un efecto tópico directo, sino también a mecanismos sistémicos. 2. Entre los posibles mecanismos protectores de L-arg, destacamos la inhibición que produce sobre el estrés oxidativo de la mucosa inducido por el AINE. Las lesiones gástricas de IB se asocian con un incremento significativo de los niveles de lipoperóxidos, y de las actividades enzimáticas MPO y XO. Esto indica que la producción de RLO es debida tanto al estado isquémico de la mucosa como a un aumento del infiltrado inflamatorio. La administración de L-arg disminuye significativamente la PL y recupera la actividad XDH, sin embargo no inhibe la infiltración leucocitaria, lo que hace suponer que favorece la vasodilatación, pero no impide la activación neutrofilica. 3. Ni IB ni la asociación IB/L-arg modifican sustancialmente la actividad ni la concentración de los principales antioxidantes endógenos mucosales, SOD, GSH-Px y glutatión total. 4. La participación del NO en el efecto gastroprotector también queda demostrada. L-arg, pero no D-arg, disminuye el daño mucosal producido por IB. Los tratamientos con inhibidores selectivos y no selectivos de NOS, también inducen lesiones gástricas similares al AINE. Sin embargo cuando se administra simultáneamente L-arg, estas disminuyen significativamente. Además, el aminoácido inhibe la actividad y la expresión de la sintasa inducible, aumentadas tras la ingesta de IB, y también incrementa los niveles de GMPc. 5. Los mecanismos antiulcerogénicos de L-arg también podrían estar relacionados con el aumento de la actividad COX, como lo demuestra el hecho de la recuperación hasta valores normales de la concentración de PGE2 en mucosa, drásticamente disminuida por IB