Sirolimusbehandlung eines Kindes mit PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom: – Ein Fallbericht und in vitro Studien –

PTEN ist als Phosphatase an zahlreichen Signalwegen, z.B. von Wachstumsfaktoren beteiligt. Mutationen im PTEN-Gen führen zur Entstehung vieler sporadischer Tumore sowie dem kongenitalen PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom (PHTS). Eine kausale Therapie für PHTS steht derzeit nicht zur Verfügung. Diese Arbeit beschreibt einen experimentellen Sirolimustherapieversuch bei einem Kind mit PHTS, welches sich unter anderem mit Thymushyperlasie, abdomineller Lipomatose und Kachexie präsentierte. Unter Behandlung zeigten sich eine Verbesserung des Allgemeinzustandes und des Größenwachstums des Patienten, sowie eine transiente Verkleinerung des Thymusvolumens. Die massive Lipomatose wurde im Wachstum gehemmt, nahm aber nicht an Volumen ab. Ein erneutes Thymuswachstum nach 19-monatiger Therapie ließ eine Resistenzentwicklung gegen Sirolimus vermuten. Bei Untersuchungen des PI3K/AKT/mTOR-Signalweges zeigten sich Hinweise für einen möglichen Resistenzmechanismus. Insulin-like growth factor binding protein 2, wird als Biomarker für den Therapieerfolg der Sirolimusbehandlung diskutiert. Dies erwies sich bei unserem Patienten allerdings nicht als geeignet zur Nutzenbewertung der Therapie. In vitro Studien an primären Zellkulturen aus Lipom-Gewebe des Patienten zeigten eine Hemmung von Proliferation und Differenzierung durch Sirolimus, jedoch keine Induktion der Apoptose. Inhibitoren von PI3K und AKT zeigten im Bezug auf Proliferationshemmung und Apotoseinduktion stärkere Effekte. Vor allem der AKT-Inhibitor Perifosin könnte für Patienten mit schwerem PHTS als Therapieoption in Betracht gezogen werden.:INHALTSVERZEICHNIS: 1 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 2 BIBLIOGRAPHISCHE BESCHREIBUNG 3 VORBEMERKUNGEN 4 EINFÜHRUNG IN DIE THEMATIK 5 1. PTEN im biochemischen Kontext 5 2. Klinische Bedeutung von PTEN 6 3. Gezielte Therapie für PHTS – Beeinflussung der Signalwege 7 4. Der Patient M.W. als Ausgangspunkt der Arbeit 8 5. Gewinnung von Zellkulturen 10 6. IGFBP-2 als Marker für erfolgreiche Sirolimustherapie 10 7. Fragestellung 11 8. Ergebnisse und Ausblick 11 PUBLIKATIONSMANUSKRIPT 13 ZUSAMMENFASSUNG DER ARBEIT 21 LITERATURVERZEICHNIS 25 ANLAGEN 28 I. Ergänzungsunterlagen zur wissenschaftlichen Publikation 28 Supplement 1 - Additional methodological descriptions 28 Supplement 2 - Video clip of 3D-MRI reconstruction 28 II. Charakterisierung der Lipom-Zellkulturen 29 II.a Lipom-Zellen in Langzeitkultur 29 II.b Veränderung im PI3K-Signalweg 30 III. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 32 IV. Danksagungen 3