Prospektive Kohortenstudie im Leipziger Raum zum natürlichen Verlauf der Hepatitis-C-Virusinfektion (Genotyp 1b) nach 30 Jahren.

Zwischen August 1978 und März 1979 wurden in der DDR durch viruskontaminiertes Anti-D-IgG 2867 Frauen mit HCV-Genotyp 1b infiziert, von denen 427 Frauen aus dem Leipziger Raum stammen. Diese Arbeit untersucht nach über 30 Jahren HCV-Infektion den natürlichen HCV-Verlauf von 356 der 427 Frauen aus dem Leipziger Raum. Ziel dieser Untersuchung ist herauszufinden, ob eine HCV-Infektion mit einer erhöhten Leberzirrhoserate bzw. erhöhten Mortalitätsrate einhergeht. Dabei stellen die 356 Frauen in dieser Untersuchung die Gesamtkohorte dar. In die Auswertung der Teilkohorte konnten 181 der 356 Frauen eingeschlossen werden, die im Zeitraum von 2005-2011 mindestens einmal untersucht und von denen aktuelle klinische und laborchemische Parameter erhoben wurden. Patientinnen mit HC-Viruspersistenz wurden z. T. mehrfach untersucht. Von der Gesamtkohorte wurden alle vorhandenen Leberbiopsien, serologische und molekularvirologische Daten wie anti-HCV, HCV-PCR und Viruslast, Leberzirrhose-Eintritt, Todesfälle, Formen der akuten Hepatitis-C-Infektion (ikterisch, anikterisch, asymptomatisch) erfasst. Die bestehenden Daten der Gesamtkohorte waren Grundlage für die Berechnung der Gesamt-Leberzirrhoserate und Gesamtmortalität sowie für die Erstellung der Kaplan-Meier-Kurven und Überlebenstabellen. Dabei wurde in den Überlebenskurven der Eintritt einer Leberzirrhose bzw. der Tod als Ereignis definiert. Für die Auswertung der Teilkohorte (n=181/356) wurden zusätzlich laborchemische Parameter (u. a. Transaminasen), Komorbiditäten (BMI, Diabetes mellitus, Steatosis hepatis), Koinfektionen, FibroScan-Werte, IL28 rs 12979860 Polymorphismus bzw. durch Anamnesebögen bestehender Alkoholkonsum, Medikation, Begleiterkrankungen bzw. subjektive Beschwerden, ermittelt. Bei mehreren Alanin-Aminotransferase-Werten (ALAT-Werten) wurde der Verlauf über fünf Jahre klassifiziert als ständig normwertig, fluktuierend, ständig erhöht und erhöht aufgrund hepatotoxische Einflüsse, die nicht allein HCV-bedingt sind (z. B. durch Alkoholkonsum, Steatosis hepatis, Medikation, Cholestase). In dieser Untersuchung wurden drei Gruppen untereinander verglichen. Patientinnen mit einem akut selbstlimitierenden Verlauf bzw. Patientinnen ohne HCV-Nachweis stellen die Kontrollgruppe (HCV-RNA negative Gruppe) dar, in der Annahme, dass die nur kurz verweilende Hepatitis-C-Infektion bei den akut selbstlimitierenden Verläufen keinen wesentlichen Einfluss auf die Überlebensrate hat. Die HCV-RNA positive Gruppe setzt sich aus therapienaiven HCV-Infizierten und antiviral therapierten HCV-Infizierten zusammen, die keine sustained virological response (SVR) erreicht haben, sogenannte Non-Responder. Diese HCV-RNA positive Gruppe soll das Risiko des weitgehend natürlichen Hepatitis-C-Verlaufes darstellen. Zu der Gruppe mit SVR zählen Patientinnen, die sechs Monate nach einer erfolgreichen antiviralen Therapie weiterhin HCV-PCR negativ sind. Patientinnen mit einer SVR wurden gesondert betrachtet, um einen zu starken Einfluss auf den natürlichen HCV-Verlauf auszuschließen. Dabei war die antivirale Ansprechrate mit Erreichen einer SVR in der Teilkohorte mit 60,1% höher als vorbeschrieben. Eine akute Hepatitis-C konnte bei 279/356 Patientinnen eruiert werden, von denen 82/270 (29,4%) einen ikterischen Verlauf aufwiesen. Dabei wird ein homozygoter CC-Polymorphismus mit einem ikterischen Verlauf und mit einer spontanen Viruselimination assoziiert. Unter Ausschluss der Patientinnen ohne HCV-Nachweis entwickelten 173/329 (53%) eine chronische Hepatitis-C. Das durchschnittliche Alter bei Infektion betrug 24 (16-38) Jahre und zum Zeitpunkt der Studie 54 (46-71) Jahre. Von der Teilkohorte waren 154/181 Frauen (85,1%) weiterhin anti-HCV positiv und bei 59/181 Frauen (32,6%) wurde HCV-RNA detektiert. Die Hälfte der Frauen (92/181; 50,8%) hatten permanent normwertige ALAT-Werte und bei 51/181 Frauen (28,2%) wurden fluktuierende ALAT-Werte ermittelt. Nur 38/181 Frauen (21%) wiesen permanent erhöhte ALAT-Werte auf, die v. a. bei HCV-RNA positiven Patientinnen nachgewiesen wurden, welche mit einer erhöhten Leberzirrhoserate assoziiert werden (p=0,001). Ein weiterer Leberzirrhose-assoziierender-Kofaktor ist ein bestehender Diabetes mellitus (p=0,013). Zusätzlich wird ein Diabetes mellitus mit einem vermehrten Auftreten von Steatosis hepatis (p=0,005) in Verbindung gebracht. Ein Zusammenhang zwischen Steatosis hepatis und erhöhte Leberzirrhoserate besteht hingegen nicht (p=0,839). In allen Gruppen ist mit steigendem Alter ein Zuwachs an Adipositas (32%), Diabetes mellitus (7,7%) und Steatosis hepatis (25,4%) vorhanden. Jedoch konnte bisher kein wesentlicher Einfluss auf die Leberzirrhoserate bzw. Mortalitätsrate bei HCV-RNA positiven Patientinnen nachgewiesen werden. Dennoch sollten Patienten mit einer chronischen HCV-Infektion auf eine Diabetes mellitus Manifestation getestet werden, um ggf. eine antivirale Therapie bei erhöhtem Leberzirrhose-Risiko zu beginnen. In künftigen Studien sollten diese Parameter mehr berücksichtigt werden, um einen möglichen Einfluss auf die Leberzirrhoserate feststellen zu können. Erwartungsgemäß weisen HCV-RNA positive Patientinnen einen höheren intrahepatischen Inflammations- und Fibrosegrad auf als HCV-RNA negative Patientinnen. Vor allem ist ein starker Anstieg an Leberzirrhosen bei den HCV-RNA positiven Frauen ab einem Lebensalter über 50 Jahre zu erkennen. Dennoch ist die Gesamtzirrhoserate 32 Jahre nach HCV-Infektion mit nur 6,45% (22/341) erstaunlich niedrig. Eine Erklärung ist, dass durch den exakt bekannten Infektionszeitpunkt dieser Untersuchung das gesamte HCV-Spektrum (Genotyp 1b), inklusive aller akut selbstlimitierenden Verläufe, Patientinnen ohne HCV-Nachweis und Patientinnen mit einer chronischen Hepatitis-C, erfasst wurde. Somit konnte eine einseitige Patientenselektion zu Gunsten fortgeschrittener Leberfibrosen von chronischen Hepatitis-C-Patientinnen vermieden werden. Ein weiterer Vorteil liegt in dem jungen Infektionsalter mit resultierenden geringen Komorbiditäten, die den natürlichen HCV-Verlauf beeinflussen könnten. Dennoch ist mit zunehmender Studienlänge eine steigende Unterrepräsentation an Patientinnen mit akut selbstlimitierenden Verläufen zu verzeichnen, die im Gegensatz zu den Patientinnen mit chronischer Hepatitis, bei fehlender Symptomatik nicht mehr kontinuierlich den Arzt konsultieren. Dadurch ist in der Teilkohorte der Anteil an fortgeschrittenen Leberzirrhosen mit 12/181 (6,6%) Präzirrhosen und 16/181 (8,8%) Leberzirrhosen erhöht. Dabei sind sieben Frauen mit einer Präzirrhose und 11 Frauen mit einer Leberzirrhose HCV-RNA positiv. Werden die Patientinnen mit einer SVR ausgeschlossen, erhöht sich die Zirrhoserate in der Teilkohorte auf 9,8% und in der Gesamtkohorte auf 6,9%. Die „wahre“ Leberzirrhoserate liegt womöglich zwischen diesen Prozentsätzen. Überraschenderweise besteht bisher keine erhöhte Mortalität bei HCV-RNA positiven Patientinnen im Vergleich zu HCV-RNA negativen Patientinnen, obwohl die Leberzirrhoserate bei den HCV-RNA positiven Patientinnen signifikant erhöht ist (Log-Rang: p=0,001). Insgesamt sind 14 von 349 Frauen (4%) verstorben, von denen acht nicht-HCV-assoziiert waren. Bedingt durch den verstärkten Einsatz von Dualtherapien mit Peg-Interferon und Ribavirin nimmt der Anteil chronisch HCV-Infizierter zu Gunsten der Patientinnen mit SVR kontinuierlich ab. Dennoch sind Leberzirrhosen und Todesfälle in der Gruppe mit SVR zu verzeichnen, die als Spätkomplikation einer durchlebten HCV-Infektion gewertet werden sollten, um eine weitere Patientenselektionen zu verhindern. Durch eine SVR sind normwertige Transaminasen bzw. regrediente Inflammations- bzw. Fibrosegrade zu erreichen. So haben von der Teilkohorte 36/48 (75%) der Patientinnen mit SVR normwertige ALAT-Werte. Die Zirrhoserate von Patientinnen mit SVR liegt 32 Jahre nach HCV-Infektion mit 11,5% signifikant unter der von HCV-RNA positiven Patientinnen mit 30%. Dennoch lässt sich eine erhöhte Überlebenswahrscheinlichkeit von Patientinnen mit SVR gegenüber HCV-RNA positiven Patientinnen momentan nicht belegen. Die nächsten 10 bis 20 Jahre werden eine richtungsweisende Aussage über die Überlebenskurven zeigen. Dafür sind weitere Langzeitstudien nötig. Jedoch wird es zukünftig immer schwieriger werden die Kohorte weiterzuverfolgen. Der Grund liegt in der anhaltenden Abnahme der untersuchten Patientinnen, bedingt durch Umzug, Namens- oder Arztwechsel. Zusammenfassend ist nach über 30 Jahren HCV-Infektion nur ein mäßiger Anstieg an Leberzirrhosen in einer weiblichen Population mit jungem Infektionsalter zu verzeichnen. Jedoch sollte bei zu erwartendem stärkeren Anstieg an Leberzirrhosen, bei HCV-RNA positiven Patientinnen ab einem Alter über 50, eine frühzeitige antivirale Therapie erwogen werden