Physostigmin in der Aufwachphase des Hundes nach zwei l-Methadon-Narkoseprotokollen: Physostigmin in der Aufwachphase des Hundesnach zwei l-Methadon-Narkoseprotokollen: Physostigmine in the postoperative anaesthetic period of two l- methadone inductionprotocols in dogs: Eine Placebo-kontrollierterandomisierte prospektive Blindstudie

Störungen der Aufwachphase sind sowohl in der Human-, als auch Veterinäranästhesiologie von Bedeutung. So kann eine verlängerte, aber auch eine unruhige exzitatorische Aufwachphase zusätzlichen intensivmedizinischen, zeitlichen und finanziellen Aufwand bedeuten. Eine Vielzahl von metabolischen und neuropathologischen, aber auch pharmakologischen Insulten werden insbesondere beim Menschen als Ursachen derartiger Aufwachstörungen beschrieben. Unter anderem scheint auch ein zentraler Acetylcholinmangel mitverantwortlich zu sein. Dieser Mangel wird durch die Anwendung von Physostigmin als indirektes, zentral wirkendes Parasympathomimetikum behoben. Inhalt dieser Studie ist der Einsatz von Physostigmin in der Aufwachphase des Hundes nach zwei gängigen l-Methadon-Narkoseprotokollen. Zum einen sollten Wirkungen und Nebenwirkungen des Medikamentes untersucht werden. Zum anderen sollte geklärt werden, ob Physostigmin in der Lage ist, die Aufwachphase in beiden Narkoseregimen zu verkürzen und auftretende Aufwachstörungen beseitigen zu können. Daraus resultierend war zu klären, ob ein Teil der vorhandenen Aufwachstörungen als Folge einer zentral anticholinergen Blockade auftreten und dem Zentral Anticholinergischen Syndrom (ZAS) zugeordnet werden können. Methodik: Die Untersuchung wurde an 40 klinisch gesunden Hunden (ASA I, II) nach elektiven Eingriffen oder Verfahren bildgebender Diagnostik in der postoperativen Aufwachphase durchgeführt. Zwanzig Tiere erhielten zur Narkoseeinleitung Diazepam und Levomethadon (DLA-Gruppe), zwanzig weitere Acepromazin und Levomethadon (ALA-Gruppe). Im Blindversuch wurde jeweils zehn Tieren pro Narkosegruppe Physostigmin (0,04 mg/kg KM als intravenöse Kurzinfusion über 10 Minuten, Gruppen DLAVerum, ALAVerum) und den anderen zehn Tieren 0,9%-ige Kochsalzlösung (Gruppen DLAPlacebo, ALAPlacebo) verabreicht. Die Untersuchungen beinhalteten die Messungen der Vitalparameter (Herzfrequenz, -rhythmus, arterieller systolischer und diastolischer Blutdruck, kapilläre Rückfüllzeit, Schleimhautfarbe Zusammenfassung 94 und innere Körpertemperatur), des Sedations- und Algesiegrades sowie Laboruntersuchungen (arterielle Blutgasanalytik, Säure-Base-Status, Hämatologie und klinische Chemie) und klinische Nebenwirkungen des Physostigmins. Darüber hinaus wurde das Aufwachverhalten beurteilt und mit dem ebenfalls dokumentierten Einschlafverhalten verglichen. Die Daten wurden in der ersten Stunde nach Applikation der Prüfsubstanz im Abstand von 10 Minuten sowie 120 und 180 Minuten nach Applikation erfasst. Hämatologische und klinisch chemische Untersuchungen erfolgten als Ausgangswerte vor Applikation sowie nach 60 Minuten. Ergebnisse: DLAVerum-Tiere besitzen unter Physostigmingabe einen signifikant niedrigeren Sedationsgrad im Messintervall 10 bis 40 Minuten (p< 0,05). Diese Tiere sind bereits 15 Minuten nach Beginn der Untersuchung in der Lage den Kopf zu heben (DLAPlacebo 30 Minuten). Im ALA-Regime konnten hier keine Unterschiede beobachtet werden. Der Algesiegrad aller vier Gruppen ist annähernd gleich. Nur zu drei Messzeiten ist dieser in DLAVerum um 1-2 Grade über der DLAPlacebo (0-27 Punkte). Das Aufwachverhalten unterscheidet sich nicht signifikant zwischen den Physostigmin-behandelten und -unbehandelten Tieren der beiden Narkoseregime und auch nicht zum Einschlafverhalten. In DLAVerum steigt die Herzfrequenz (nach initialem Abfall) wie auch der systolische Blutdruck tendenziell an (nicht signifikant). DLAPlacebo und ALAPlacebo zeigen konstante Herzfrequenzen und Blutdrücke. Signifikante Unterschiede fehlen zwischen DLAVerum und DLAPlacebo. ALAVerum hat signifikant niedrigere Blutdrücke zum Zeitpunkt 10 bis 40 Minuten als ALAPlacebo (p< 0,05). Schleimhautfarbe, Pulsqualität und Körpertemperatur unterscheiden sich nicht zwischen Physostigmin-behandelten und -unbehandelten Tieren beider Anästhesiegruppen (p> 0,05), verbessern sich jedoch mit Zunahme der Untersuchungszeit. Alle Tiere besitzen eine ausgeprägte respiratorische Azidose zu Untersuchungsbeginn. Signifikante Unterschiede bestehen zwischen DLAVerum und DLAPlacebo. Der paCO2 und der pH-Wert sind nach Physostigmingabe signifikant näher am Referenzbereich. Unterschiede zwischen Verum und Placebo fehlen im ALA-Regime. Bei der angewendeten Dosis wurden als Nebenwirkungen Brady- und Tachykardien beobachtet. Zusammenfassend kann ein antisedativer Effekt nur im Diazepam-l-Methadon-Regime unter Physostigmingabe beobachtet werden. Physostigmin lindert die atemdepressive Wirkung des Opioids Levomethadon in der DLAVerum-Gruppe. Derartige Effekte fehlen in der Acepromazin- l-Methadon-Narkose. In dieser Narkose wird einzig die blutdrucksenkende Wirkung des Acepromazins deutlich verstärkt, was bei alten oder kreislauf-insuffizienten Tieren von Bedeutung sein könnte. Unruhezustände, Lautäußerungen und Muskelzuckungen sind mit und ohne Physostigmin in gleichem Maße vorhanden. Ein zentraler Acetylcholinmangel kann für die beobachteten Aufwachstörungen nicht verantwortlich gemacht werden, da in diesem Fall Physostigmin eine Wirkung zeigen müsste. Ein „Zentral Anticholinergisches Syndrom“ lag somit nicht vor.:Inhaltsverzeichnis I Inhaltsverzeichnis 1 EINLEITUNG UND FRAGESTELLUNG 1 2 LITERATURÜBERSICHT 4 2.1 Physostigmin 4 2.1.1 Geschichte 4 2.1.2 Chemische Struktur und Charakteristik 5 2.1.3 Anwendungsgebiete 5 2.1.4 Wirkungen und Pharmakodynamik 6 2.1.5 Pharmakokinetik 8 2.1.6 Neben- und Wechselwirkungen 9 2.1.7 Kontraindikation 11 2.2 Das Zentral Anticholinergische Syndrom 12 2.2.1 Definition 12 2.2.2 Symptome 12 2.2.3 Vorkommen 13 2.2.4 Ursachen 13 2.2.5 Differentialdiagnosen 14 2.2.6 Therapie 15 2.2.7 Prophylaxe und Prognose 15 2.2.8 Das Zentral Anticholinergische Syndrom beim Hund 15 2.3 Die Aufwachphase der Anästhesie 16 2.3.1 Die physiologische Aufwachphase 16 2.3.2 Die abnormale Aufwachphase 17 2.3.2.1 Krämpfe und Exzitationen 17 2.3.2.2 Fehlende Spontanatmung und Atemstillstand 18 2.3.2.3 Langanhaltender Nachschlaf und postanästhetische Bewusstseinsstörungen 18 2.3.2.4 Das vorschnelle Erwachen 19 2.3.2.5 Störungen der Thermoregulation 19 2.3.2.6 Metabolische Störungen und Organdysfunktionen 19 2.3.3 Beurteilung der Aufwachphase 20 Inhaltsverzeichnis II 2.4 Wirkung ausgewählter Anästhetika 22 2.4.1 Diazepam 22 2.4.2 Acepromazin 22 2.4.3 Levomethadon 23 3 EIGENE UNTERSUCHUNGEN 24 3.1 Patienten, Material und Methodik 24 3.1.1 Patienten 24 3.1.2 Untersuchungsgruppen 26 3.1.3 Randomisierung 27 3.1.4 Untersuchungsablauf 27 3.1.5 Untersuchte Parameter und Messmethoden 29 3.1.5.1 Herz-Kreislauf-Funktionen 29 3.1.5.2 Atmungsapparat 30 3.1.5.3 Schleimhautfarbe und kapilläre Rückfüllungszeit 30 3.1.5.4 Innere Körpertemperatur 30 3.1.5.5 Sedationsgrad 30 3.1.5.6 Schmerzgrad 32 3.1.5.7 Einschlaf- und Aufwachverhalten 34 3.1.5.8 Blutuntersuchungen 34 3.1.6 Nebenwirkungen 36 3.1.7 Statistische Auswertung 36 4 ERGEBNISSE 38 4.1 Biographische Daten 38 4.1.1 Alter 38 4.1.2 Geschlecht 38 4.1.3 Körpermasse 38 4.1.4 Rasse 39 4.1.5 Art der Untersuchung und Operation 39 4.1.6 Anästhesie- und Operationszeit 39 4.1.7 Lokal- und Regionalanästhesien, Schmerzmittelapplikation 40 4.1.8 Einsatz von Anticholinergika 41 4.1.9 Einsatz von Inhalationsanästhetika und Injektionsanästhetika 41 Inhaltsverzeichnis III 4.2 Vitalparameter 41 4.2.1 Herzfrequenz, -rhythmus und Pulsqualität 41 4.2.2 Systolischer und diastolischer Blutdruck 44 4.2.3 Atemfrequenz 47 4.2.4 Schleimhautfarbe und kapilläre Rückfüllungszeit 49 4.2.5 Innere Körpertemperatur 49 4.3 Sedationsgrad 51 4.4 Schmerzgrad 54 4.5 Vergleich des Einschlaf- und Aufwachverhaltens 56 4.6 Laboruntersuchungen 57 4.6.1 Analyse der Blutgase und des Säure-Basen-Status 57 4.6.1.1 pH-Wert 57 4.6.1.2 Arterieller Kohlendioxid-Partialdruck 59 4.6.1.3 Arterieller Sauerstoff-Partialdruck 62 4.6.1.4 Arterielle Sauerstoffsättigung 63 4.6.1.5 Standardbikarbonatkonzentration 63 4.6.1.6 Aktueller Basenüberschuss 64 4.6.2 Hämatologische Untersuchung 64 4.6.3 Klinisch-chemische Untersuchungen 67 4.7 Nebenwirkungen 71 5 DISKUSSION 73 5.1 Methodik 73 5.1.1 Untersuchte Tiere 73 5.1.2 Untersuchte Parameter und Messmethoden 74 5.1.2.1 Vitalparameter 74 5.1.2.2 Laboruntersuchungen 766 5.1.2.3 Sedations- und Analgesiescore, Einschlaf- und Aufwachverhalten 77 5.1.3 Untersuchungsgruppen, Anästhesieprotokolle und Physostigmin-Dosierung 78 5.1.4 Datenerfassung, Statistik und graphischen Darstellung 79 Inhaltsverzeichnis IV 5.2 Diskussion der Ergebnisse 79 5.2.1 Sedation 79 5.2.2 Analgesie 81 5.2.3 Aufwachverhalten 822 5.2.4 Vitalparameter 83 5.2.4.1 Herz-Kreislauffunktionen 83 5.2.4.2 Atmungsapparat 85 5.2.4.3 Schleimhautfarbe 86 5.2.4.4 Innere Körpertemperatur 86 5.2.5 Laboruntersuchungen 86 5.2.6 Nebenwirkungen 90 5.3 Klinische Schlussfolgerungen 91 5.4 Praxisrelevanz 92 6 ZUSAMMENFASSUNG 93 7 SUMMARY 95 8 LITERATURVERZEICHNIS 98 9 ANHANG 119 9.1 Verzeichnis der Tabellen 119 9.2 Tabellen 122 9.3 Verzeichnis der Abbildungen 167 9.4 Anhang der AbbildungenDisorders of anaesthetic recovery are found in human but also in veterinary medicine. It is important to understand, that a prolonged or an excitatory stage of recovery causes an additional time in post anaesthesia care unit and financial effort. Animals with agitation represent a risk factor for anaesthesia staff. Many metabolic, neuropathological and pharmacological insults cause these disorders in humans. A lack of acetylcholine within the brain seems to be a cause of arousal disorders. The therapy of choice is the application of physostigmine, as an indirect parasympathomimetic drug. The purpose of this study was the examination of the application of physostigmine in anaesthetic recovery of two l-methadone-anaesthetic regimes. Effects and side effects of physostigmine application in dogs should be described. The following questions should be answered additionally: Is physostigmine able to reduce the time of anaesthetic recovery? Can physostigmine restore disorders of anaesthetic recovery? Is the central anticholinergic syndrome (CAS) a cause of these disorders of anaesthetic recovery? Methods: The investigations were carried out on 40 clinically healthy dogs (ASA I & II) undergoing anaesthesia for elective surgery or diagnostic imaging. Patients were allocated to two different induction protocols: DLA (diazepam-l-methadone) and ALA (acepromacine-lmethadone). In both groups (n=20) 10 dogs received blinded either Physostigmine (n=10; verum) or isotonic saline (n=10; placebo) intravenously in randomized fashion. Following parameters were measured in postoperative period: heart rate, systolic and diastolic blood pressure and respiratory rate, colour of mucous membranes, capillary filling time and rectal body temperature. Analysis of arterial blood gas values and acid base status were performed. A modified numeric rating scale was used for calculating the sedation depth and a Summary 96 cumulative scale for measuring the intensity of algesia. Furthermore a comparison between sleep behaviour and arousal behaviour had been drawn. All parameters were evaluated at time 0 (beginning of application of verum versus placebo), every 10 minutes within the first hour and after the second and third hour. Blood samples (haematological, clinical chemistry) were collected at time point 0 and 60. Side effects of medication were documented. Results: There was a significant lower degree of sedation in DLAVerum compared to DLAPlacebo (p< 0.05), but not in ALA. The degree of pain in DLAVerum is two points over DLAPlacebo. No significant difference among the four groups has been found in behaviour of arousal, vocalization and the incidence of tremor and seizures. Heart rate and blood pressure increase none significantly in DLAVerum in contrast to DLAPlacebo (constant values). A significant reduction in systolic and diastolic blood pressure in ALAVerum, but not in ALAPlacebo was noticeable. Blood pressure in DLAVerum and DLAPlacebo was significant higher than in ALAVerum and ALAPlacebo. There was no significant difference between physostigmine treated and placebo treated animals in pulse quality, rectal body temperature and colour of mucous membranes. A respiratory acidosis has been found in nearly all dogs at the beginning of the investigation. Physostigmine has significantly reduced this opioid induced respiratory depression in DLA but not in ALA. The influence of Physostigmine in reversal of sedation, respiratory depression and restoration of blood pressure was time dependant. Differences were seen in time point 10 to 40 (50) minutes. Side effects were bradycardia and tachycardia, but not nausea or vomiting in contrast to human literature. Conclusion: The antisedative effect has been found only in diazepam-l-methadone-group, while the pressure depressant influence only in acepromacine-l-methadone group became obvious. Physostigmine intensifies the pressure depressant effect of acepromacine. Changes in blood pressure occurred in physical limits only but should be considered in cardiac and circulation insufficient patients. In this study it could be demonstrated that physostigmine could not resolve arousal disorders like restlessness, vocalization, tremor and seizures in dogs. A central lack of acetylcholine (a central anticholinergic syndrome) can not be therefore the cause of these problems. Physostigmine should be limited to severe agitation and prolonged times of arousal cases. Other causes of arousal disorders should be excluded before treatment. After application of physostigmine the supervision with ecg and blood pressure monitoring seems to be necessary.:Inhaltsverzeichnis I Inhaltsverzeichnis 1 EINLEITUNG UND FRAGESTELLUNG 1 2 LITERATURÜBERSICHT 4 2.1 Physostigmin 4 2.1.1 Geschichte 4 2.1.2 Chemische Struktur und Charakteristik 5 2.1.3 Anwendungsgebiete 5 2.1.4 Wirkungen und Pharmakodynamik 6 2.1.5 Pharmakokinetik 8 2.1.6 Neben- und Wechselwirkungen 9 2.1.7 Kontraindikation 11 2.2 Das Zentral Anticholinergische Syndrom 12 2.2.1 Definition 12 2.2.2 Symptome 12 2.2.3 Vorkommen 13 2.2.4 Ursachen 13 2.2.5 Differentialdiagnosen 14 2.2.6 Therapie 15 2.2.7 Prophylaxe und Prognose 15 2.2.8 Das Zentral Anticholinergische Syndrom beim Hund 15 2.3 Die Aufwachphase der Anästhesie 16 2.3.1 Die physiologische Aufwachphase 16 2.3.2 Die abnormale Aufwachphase 17 2.3.2.1 Krämpfe und Exzitationen 17 2.3.2.2 Fehlende Spontanatmung und Atemstillstand 18 2.3.2.3 Langanhaltender Nachschlaf und postanästhetische Bewusstseinsstörungen 18 2.3.2.4 Das vorschnelle Erwachen 19 2.3.2.5 Störungen der Thermoregulation 19 2.3.2.6 Metabolische Störungen und Organdysfunktionen 19 2.3.3 Beurteilung der Aufwachphase 20 Inhaltsverzeichnis II 2.4 Wirkung ausgewählter Anästhetika 22 2.4.1 Diazepam 22 2.4.2 Acepromazin 22 2.4.3 Levomethadon 23 3 EIGENE UNTERSUCHUNGEN 24 3.1 Patienten, Material und Methodik 24 3.1.1 Patienten 24 3.1.2 Untersuchungsgruppen 26 3.1.3 Randomisierung 27 3.1.4 Untersuchungsablauf 27 3.1.5 Untersuchte Parameter und Messmethoden 29 3.1.5.1 Herz-Kreislauf-Funktionen 29 3.1.5.2 Atmungsapparat 30 3.1.5.3 Schleimhautfarbe und kapilläre Rückfüllungszeit 30 3.1.5.4 Innere Körpertemperatur 30 3.1.5.5 Sedationsgrad 30 3.1.5.6 Schmerzgrad 32 3.1.5.7 Einschlaf- und Aufwachverhalten 34 3.1.5.8 Blutuntersuchungen 34 3.1.6 Nebenwirkungen 36 3.1.7 Statistische Auswertung 36 4 ERGEBNISSE 38 4.1 Biographische Daten 38 4.1.1 Alter 38 4.1.2 Geschlecht 38 4.1.3 Körpermasse 38 4.1.4 Rasse 39 4.1.5 Art der Untersuchung und Operation 39 4.1.6 Anästhesie- und Operationszeit 39 4.1.7 Lokal- und Regionalanästhesien, Schmerzmittelapplikation 40 4.1.8 Einsatz von Anticholinergika 41 4.1.9 Einsatz von Inhalationsanästhetika und Injektionsanästhetika 41 Inhaltsverzeichnis III 4.2 Vitalparameter 41 4.2.1 Herzfrequenz, -rhythmus und Pulsqualität 41 4.2.2 Systolischer und diastolischer Blutdruck 44 4.2.3 Atemfrequenz 47 4.2.4 Schleimhautfarbe und kapilläre Rückfüllungszeit 49 4.2.5 Innere Körpertemperatur 49 4.3 Sedationsgrad 51 4.4 Schmerzgrad 54 4.5 Vergleich des Einschlaf- und Aufwachverhaltens 56 4.6 Laboruntersuchungen 57 4.6.1 Analyse der Blutgase und des Säure-Basen-Status 57 4.6.1.1 pH-Wert 57 4.6.1.2 Arterieller Kohlendioxid-Partialdruck 59 4.6.1.3 Arterieller Sauerstoff-Partialdruck 62 4.6.1.4 Arterielle Sauerstoffsättigung 63 4.6.1.5 Standardbikarbonatkonzentration 63 4.6.1.6 Aktueller Basenüberschuss 64 4.6.2 Hämatologische Untersuchung 64 4.6.3 Klinisch-chemische Untersuchungen 67 4.7 Nebenwirkungen 71 5 DISKUSSION 73 5.1 Methodik 73 5.1.1 Untersuchte Tiere 73 5.1.2 Untersuchte Parameter und Messmethoden 74 5.1.2.1 Vitalparameter 74 5.1.2.2 Laboruntersuchungen 766 5.1.2.3 Sedations- und Analgesiescore, Einschlaf- und Aufwachverhalten 77 5.1.3 Untersuchungsgruppen, Anästhesieprotokolle und Physostigmin-Dosierung 78 5.1.4 Datenerfassung, Statistik und graphischen Darstellung 79 Inhaltsverzeichnis IV 5.2 Diskussion der Ergebnisse 79 5.2.1 Sedation 79 5.2.2 Analgesie 81 5.2.3 Aufwachverhalten 822 5.2.4 Vitalparameter 83 5.2.4.1 Herz-Kreislauffunktionen 83 5.2.4.2 Atmungsapparat 85 5.2.4.3 Schleimhautfarbe 86 5.2.4.4 Innere Körpertemperatur 86 5.2.5 Laboruntersuchungen 86 5.2.6 Nebenwirkungen 90 5.3 Klinische Schlussfolgerungen 91 5.4 Praxisrelevanz 92 6 ZUSAMMENFASSUNG 93 7 SUMMARY 95 8 LITERATURVERZEICHNIS 98 9 ANHANG 119 9.1 Verzeichnis der Tabellen 119 9.2 Tabellen 122 9.3 Verzeichnis der Abbildungen 167 9.4 Anhang der Abbildunge