Análisis de los perfiles de expresión génica en cáncer de pulmón: Valor pronóstico en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico sometidos a toracotomía

El cáncer de pulmón es después de la enfermedad cardiovascular, la primera causa de muerte en la población occidental a pesar de los numerosos avances en la detección temprana y la estandarización del tratamiento. En esta población los tipos de cáncer que más muerte causan son el cáncer de pulmón, el colorrectal, el de mama y el de próstata. De todos ellos el de pulmón causa más muertes que todos los otros juntos. Cada año se diagnostican más de 1,6 millones de casos en todo el mundo, de los cuales, menos del 15% logran sobrevivir cinco años tras el diagnóstico. Esta elevada tasa de mortalidad reside en el avanzado estado en el que el tumor se encuentra en los pacientes diagnosticados, pudiendo llegar a ser de estadio III o metastásico (IV), lo que se correlaciona con una peor prognosis. De todos estos cánceres de pulmón, el 80% se clasifican como cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), mientras que el 20% restante lo hacen como cáncer de pulmón microcítico (SCLC). Los adenocarcinomas (AC) y carcinomas escamosos o epidermoides (SCC) son los subtipos histológicos más frecuentes del NSCLC, y presentan diferente pronóstico y tratamiento. Con el objetivo de incrementar nuestro conocimiento de la biología del cáncer y para determinar cualquier correlación entre la heterogeneidad fenotípica y la diversidad genética del cáncer de pulmón, nuestro grupo de investigación llevó a cabo en estudios previos el análisis de los perfiles de expresión génica de un conjunto de 46 muestras de tumores primarios de adenocarcinoma (AC) y carcinoma escamoso o epidermoide (SCC), y 45 muestras pareadas no tumorales (control) con el propósito de determinar secuencias génicas diferencialmente expresadas en base a los distintos estadios de la enfermedad e identificar secuencias con significado biológico en la progresión tumoral. En dichos estudios se encontraron diferencias significativas entre los perfiles de expresión de muestras de AC y SCC. El análisis estadístico utilizado para seleccionar las secuencias diferencialmente expresadas también permitió la identificación de perfiles de expresión génica distintos para diferentes estadios de la enfermedad y entre los distintos grados de diferenciación. La presente Tesis Doctoral pretende estudiar en profundidad estos genes desregulados como consecuencia del proceso tumoral de NSCLC, lo cual permite la identificación y validación de genes con valor pronóstico, así como, nuevas dianas terapéuticas en adenocarcinomas y carcinomas epidermoides pertenecientes al estadio I con distinto grado de diferenciación tumoral. Los resultados, una vez validados por qPCR, permitieron diferenciar los fenotipos tumorales (muestra tumoral de muestra control no tumoral), AC de SCC (incluyendo los estadios I y IB) y grados de diferenciación. Así, estos análisis ofrecen una mejor clasificación molecular del cáncer del pulmón. El presente trabajo de investigación ha tratado también de establecer la correlación de los perfiles de expresión hallados con los distintos tipos histológicos tumorales y con la supervivencia, recidiva tumoral e intervalo libre de enfermedad en los pacientes seleccionados. Definir este tipo de correlaciones ayudará a establecer el valor pronóstico de los genes desregulados en pacientes de NSCLC sometidos a toracotomía con objetivos de resección completa, incompleta o diagnóstica. Esta Tesis también ha tratado de validar mediante una serie de ensayos funcionales el papel en el proceso tumorogénico del gen Pkp1. Hasta la fecha, los resultados aquí presentados son, para nuestro conocimiento, los primeros datos que relacionan PKP1 con distintas fases de la mitosis a través de su localización en midbodies y cinetocoros. La importancia de este estudio reside en que los datos aquí presentados implican un mayor entendimiento acerca de las alteraciones génicas encontradas en NSCLC. Sin embargo, resulta esencial definir completamente las interacciones proteicas y rutas de señalización en las que está implicada PKP1 para arrojar luz sobre la base molecular del cáncer de pulmón y sobre la función tumorogénica de las PKPs, las cuales están atrayendo cada vez más atención de la comunidad científica.Tesis Univ. Granada. Programa Oficial de Doctorado en: Bioquímica y Biología Molecula