Estudio de la variabilidad genética del VHC y la respuesta inmune del hospedador en los pacientes tratados con interferón pegilado y ribavirina: Bases racionales para la obtención de una vacuna terapéutica

En la actualidad, según la OMS, datos de julio de 2017, se calcula que en el mundo hay unos 130-150 millones de personas que padecen la infección crónica por el VHC y más de 500.000 enfermos mueren al año por afecciones hepáticas vinculadas al mismo, siendo el VHC la causa más frecuente de hepatitis crónica en los países desarrollados (Lozano et al., 2012). La prevalencia de la infección por el VHC a nivel mundial es aproximadamente del 3 % con una gran variabilidad geográfica, siendo por países Egipto el que tiene mayor incidencia (>10 %). En nuestro país se estima que existen unas 800.000 personas infectadas (aproximadamente el 1,8 % de la población). Se sabe que tanto los factores virales como los factores del hospedador pueden cambiar la historia natural de la enfermedad y la respuesta terapéutica (Feld et al., 2005). La respuesta al tratamiento depende de la variabilidad genética viral (Salmerón et al., 2006; Salmeron et al., 2008; Muñoz de Rueda et al., 2008), aunque los factores que predicen la RVS son sobre todo el genotipo y la carga viral; sin embargo, hay pacientes con el mismo genotipo y una carga viral parecida que presentan un tipo de respuesta diferente. La posibilidad de que los parámetros genéticos e inmunológicos puedan influir y predecir la respuesta al tratamiento ha despertado un gran interés en estos últimos años. También una efectiva presentación de los antígenos virales a las células T CD4+ y CD8+ por los HLA de clase II y clase I, respectivamente, es la clave de una óptima regulación de la respuesta inmune frente a las infecciones virales. Aunque la patogénesis de la infección por VHC no se conoce del todo, se sabe que el aclaramiento viral espontaneo se asocia con una gran proliferación de las células T CD4+ a la vez que los pacientes que se cronifican presentan una menor respuesta de las células T (Kaplan et al., 2004). Por otro lado se ha estudiado la correlación entre los alelos HLA y el aclaramiento espontáneo de la hepatitis aguda C, siendo muchos los alelos HLA encontrados, en especial el DQB1*0301 y el DRB1*11. De hecho hay un metanálisis publicado en el año 2005 que demuestra que ambos alelos están relacionados con el aclaramiento viral espontáneo (Hong et al., 2005).Nosotros en un anterior proyecto hemos estudiado a 428 pacientes tratados con IFN-peg+RBV, de los cuales 277 eran genotipo 1 y en los cuales el 69 % de los pacientes que presenta el alelo de clase II DQB1*0301 presentaban RVS frente a una respuesta menor del 50 % en los que no prestaban dicho alelo. Por tanto, partiendo de la premisa de que los pacientes con genotipo 1 que expresan el alelo DQB1*0301 tienen una probabilidad del 69 % de responder, nos preguntamos qué ocurre con los pacientes que aún presentando este alelo no responde al tratamiento antiviral. Hemos encontrado que el alelo DQB1*0301 se une a una zona de 20 aminoácidos de la región NS3 del VHC (aa 1253-1272; GYKVLVLNPSVAATLGFGAY) (Lamonaca et al., 1999), siendo un epítopo inmunodominante promiscuo, ya que también se une, aunque con menor afinidad, a otras moléculas HLA clase II del tipo DRB1.Nuestra hipótesis plantea que el 69 % de los pacientes que poseen el alelo DQB1*0301 y presentan RVS al tratamiento antiviral con IFN-peg+RBV responden debido a que la secuencia aminoacídica del epítopo inmunodominante del VHC (NS3 aa 1253-1272) se encuentra en su forma salvaje (no mutada). En cambio, este epítopo se encuentra mutado en el 31 % de los pacientes que tienen el alelo y no responden al tratamiento combinado, lo cual impiden su correcta unión a la molécula de HLA.Tesis Univ. Granada. Programa Oficial de Doctorado en: Medicina Clínica y Salud Públic