Efeito protetor da creatina sobre a plasticidade hipocampal em um modelo de depressão

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2017.A depressão é um transtorno psiquiátrico de elevada prevalência mundial, que acarreta em um alto prejuízo social e econômico, além de ser associada com uma diminuição na qualidade de vida e aumento no risco de suicídio. O tratamento para este transtorno permanece um desafio, uma vez que os tratamentos farmacológicos disponíveis apresentam um efeito terapêutico demorado e muitas vezes ineficiente, além de ser associada a um elevado número de efeitos adversos que contribuem para a diminuição na adesão ao tratamento pelos pacientes. Em vista disso, alguns nutracêuticos passaram a ser investigados em virtude dos seus possíveis benefícios para o tratamento deste transtorno psiquiátrico, e dos baixos efeitos adversos que eles apresentam. Neste sentido, a creatina se apresenta como um suplemento largamente utilizado com o objetivo ergogênico, embora também seja um composto neuroprotetor com potencial para tratar ou atenuar uma ampla gama de transtornos neuropsiquiátricos, incluindo a depressão. Entretanto, os mecanismos inerentes ao seu efeito tipo-antidepressivo ainda precisam ser melhor entendidos. No presente trabalho, buscou-se avaliar o potencial efeito antidepressivo decorrente da administração aguda e crônica de creatina sobre a neuroplasticidade hipocampal de animais submetidos a um modelo de depressão induzido por corticosterona (CORT). A exposição crônica à CORT é um modelo de depressão baseado em estresse que induz prejuízos no comportamento dos animais e na neuroplasticidade hipocampal, como a redução da sinaptogênese e da neurogênese. Este modelo é responsivo apenas ao tratamento crônico com antidepressivos convencionais, permitindo que a pesquisa de antidepressivos mais rápidos, como antagonistas de receptores NMDA sejam conduzidas, a exemplo da cetamina. Desta forma, buscou-se investigar se o tratamento agudo com creatina poderia apresentar algum efeito sobre a plasticidade sináptica destes animais submetidos ao modelo de depressão. Neste trabalho, observamos um menor conteúdo hipocampal de proteínas relacionadas à sinaptogênese, como a p-p70S6 kinase (p-p70S6K) e a proteína de densidade pós-sináptica de 95 kDa (PSD95), além do fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF) nos animais submetidos ao modelo de depressão. Todos estes parâmetros foram revertidos por uma única administração de creatina (10 mg/kg, p.o.) ou cetamina (1 mg/kg, i.p.). Os resultados desta Tese mostraram também que o tratamento crônico com creatina (10 mg kg, p.o., 21 dias) apresenta a capacidade de reverter o aumento de imobilidade no teste de suspensão pela cauda (TSC), no teste do nado forçado (TNF), bem como no aumento do tempo de latência para imobilidade no TNF e na diminuição do consumo de sacarose (TCS) induzidos pela exposição crônica dos animais à CORT (20 mg/kg, p.o., 21 dias). Estes efeitos comportamentais foram associados a uma proteção da creatina frente à diminuição da proliferação celular e diferenciação neuronal hipocampal, bem como da astrogliose induzida pela exposição à CORT. Estes resultados foram semelhantes aos resultados encontrados com o tratamento com fluoxetina (10 mg kg, p.o., 21 dias). Além disso, a fluoxetina, mas não a creatina, reverteu parcialmente a redução nos níveis séricos de CORT induzida pela exposição crônica à CORT. Em conjunto, este trabalho sugere que a creatina administrada cronicamente apresenta um efeito sobre a plasticidade hipocampal, induzindo alterações morfológicas, como o desenvolvimento de novos neurônios, que contribuem para a melhora no comportamento de animais submetidos a modelos de depressão. Já quando administrada agudamente, este nutracêutico pode ainda restaurar os níveis de proteínas sinápticas relacionadas à sinaptogênese, de maneira similar à cetamina. Desta forma, levanta-se a possibilidade de um possível efeito antidepressivo rápido da creatina na reversão dos sintomas da depressão, por um mecanismo provavelmente dependente de um aumento na sinaptogênese.Abstract : Depression, a high prevalent psychiatric disorder worldwide, causes a heavy burden for the society and is associated with suicide risk. The treatment of this disorder remains a challenge, since currently available antidepressants show a slow and often incomplete response and cause several side effects that contribute to diminish the adhesion of patients to treatment. In this context, several nutraceuticals have been investigated regarding their possible beneficial effects for the management of this psychiatric disorder. Creatine stands out as a supplement frequently used for ergogenic purpose, but it also is a neuroprotective compound with potential to treat or mitigate a broad range of central nervous systems diseases, including depression. However the mechanisms underlying these effects remain unknown. In the present study, we investigated the potential ability of creatine to counteract the morphological and behavioral effects elicited by chronic administration of corticosterone (CORT, 20 mg/kg, p.o.) for 21 days to mice, a pharmacological model of depression that mimics stress exposure. Chronic administration of CORT is a stress-based depression model that induces damage to hippocampal neuroplasticity, such as reduced synaptogenesis and neurogenesis. This model is responsive only to chronic treatment with conventional antidepressants, allowing the search for rapid antidepressants including NMDA receptor antagonists, such as ketamine. Thus, we sought to investigate the effects of acute treatment with creatine could have some effect on the synaptic plasticity of these animals submitted to the CORT-induced depression model. Lower levels of proteins related to synaptogenesis, such as p-p70S6 kinase (p70S6K) and post synaptic density protein of 95 kDa (PSD95) as well as brain-derived neurotrophic factor (BDNF) were observed in the hippocampus of mice submitted to CORT. All these parameters were prevented by a single administration of creatine (10 mg/kg, p.o.) or ketamine (1 mg/kg, i.p.). Moreover, CORT treatment increased immobility time in the tail suspension test (TST) and forced swim test (FST), as well as latency to immobility in the FST, and decreased the sucrose consumption in the sucrose preference test (SPT). These behavioral effects were associated with decreased hippocampal cell proliferation and neuronal differentiation and increased glial fibrillary acid protein (GFAP) immunostaining (suggestive of astrogliosis) in dentate gyrus of the hippocampus. These CORT-induced alterations were abolished by treatment with either fluoxetine (a conventional antidepressant) or creatine for 21 days (both at 10 mg/kg, p.o.). In addition, fluoxetine, but not creatine, was able to prevent the CORT-induced reduction in serum CORT levels. Collectively, these results suggest that chronic creatine administration produces morphological alterations that contribute to the improvement of depressive-like behaviors triggered by chronic CORT administration in mice. On the other hand, when administered acutely, this nutraceutical may also modulated the levels of synaptic proteins involved in synaptogenesis, similarly to ketamine. These results raise the possibility of a rapid effect of creatine in reversing the symptoms of depression, by a mechanism probably dependent on synaptogenesis