Influência de fatores de risco do paciente e de características de Mycobacterium tuberculosis no desfecho dos casos novos de tuberculose pulmonar tratados com esquema básico: uma coorte prospectiva de dois anos na grande Florianópolis/SC

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2017.Os índices insatisfatórios de sucesso no tratamento e demora no diagnóstico têm suportado as altas taxas de incidência de TB na região da grande Florianópolis. O objetivo do presente estudo foi entender a influência de fatores de risco do paciente e de características do microrganismo sucesso do tratamento de casos novos da doença por meio de uma coorte prospectiva de dois anos. O estudo, que acompanhou 223 casos novos de TB pulmonar tratados com esquema básico na região da grande Florianópolis, utilizou dados clinico-epidemiológicos, além de genotipagem por spoligotyping, pesquisa da deleção RDRio por PCR e teste de sensibilidade à rifampicina e isonizada por microdiluição em caldo. Os dados possibilitaram o mapeamento da doença na região, verificando uma distribuição geográfica heterogênea dos casos e uma sobreposição com áreas de alta densidade populacional, baixa renda e condições precárias de higiene e saneamento. Foi possível verificar demora no diagnóstico dos sintomáticos respiratórios, contribuindo para um pior prognóstico individual e aumento na transmissão da doença na comunidade. Todas as manifestações clínicas clássicas da doença estiveram presentes em mais de 80% dos casos, que acometeram predominantemente indivíduos do sexo masculino, a faixa etária economicamente ativa e foram associados a alto nível de desemprego. A coinfecção TB/HIV representou 1/5 dos casos novos de TB, que juntamente com a baixa escolaridade e o uso de drogas ilícitas, representaram fatores preditivos independentes associados a desfechos desfavoráveis. O mapeamento das sublinhagens de M. tuberculosis possibilitou a visualização da disseminação de pequenos clusters nos bairros de maior concentração da doença, destacando o SIT216/LAM5 que emergiu nos últimos cinco anos na região, tornando-se o mais frequente entre os isolados, indicando transmissão recente do bacilo. Os SITs 20/LAM1 e 3099/LAM9 mostraram associação com maior transmissibilidade e doença mais severa, ambos apresentaram a deleção RDRio em todos os isolados. No entanto, a deleção, presente em 1/3 dos casos novos estudados, não foi associada a alta transmissibilidade, mas foi predominante na faixa etária mais elevada e em microrganismos com CIM mais baixas para rifampicina e isoniazida. Além disso, apresentou ampla variedade genética e formação de pequenos clusters, possibilitando inferir a associação da deleção RDRio com reativação de TB latente. Os SITs 3099/LAM9, 42/LAM9 e 73/T associados a desfechos desfavoráveis, principalmente ao abandono, estiveram presentes em maior proporção entre usuários de drogas ilícitas. O SIT50/H3 apresentou microrganismos com CIM mais elevadas para rifampicina, incluindo um isolado monorresistente, e associação com desfechos desfavoráveis, corroborando a importância do antimicrobiano na terapia anti-TB. Em conjunto com o ST137/X2, que também apresentou CIMs elevadas para rifampicina, o SIT50/H3 foi associado a indivíduos vivendo em situação de rua. CIM para rifampicina = 0,5 µg/mL foram observadas principalmente entre indivíduos que viviam em situação de rua, abusavam de álcool. Na família LAM o SIT216, associado a alta transmissibilidade, apresentou CIM mais altas para isoniazida e rifampicina. Os dados sugerem que, se mantido o ritmo de transmissão e abandono de tratamento atuais, envolvendo especialmente as sublinhagens H3, T1, LAM5, e X2, a grande Florianópolis enfrentará sérios problemas com TB-MDR em um futuro próximo. O estudo colaborou com a compreensão da dinâmica da TB e demostrou a influência direta de fatores de risco, da coinfecção com HIV e da diminuição da sensibilidade à rifampicina nos desfechos desfavoráveis na região, podendo auxiliar de maneira efetiva no planejamento de estratégias para diminuição da incidência da doença.Abstract : Unsatisfactory success rates in TB treatment corroborate the high TB incidence rate observed in the Greater Florianópolis region. The objective of this study was to understand the influence of patient risk factors and M. tuberculosis characteristics in the outcome of new cases through a two-year cohort study. Clinical-epidemiological data, spoligotyping genotyping, RDRio deletion search by PCR and rifampicin/isoniazid sensitivity test by broth microdilution were employed to evaluate 223 new pulmonary TB cases treated with the basic regimen in Greater Florianópolis. Data allowed for disease mapping, showing a heterogeneous case distribution and the relation with high population density, low income, and precarious hygiene and sanitary condition areas. Results showed a high diagnosis lag time for symptomatic respiratory patients, leading to worsened individual prognoses and increased transmission rates in the community. All the characteristic clinical manifestations of TB were present in more than 80% of the cases, affecting predominately male individuals, the economically active age group and showing an association with unemployment. TB/HIV coinfection was responsible for 1/5 of new TB cases and, as well as low level of schooling and use of illicit drugs, represented an independent predictive factor associated with unfavorable disease outcomes. Mapping of M. tuberculosis sublineages showed the spreading of small clusters, mainly in neighborhoods with a higher concentration of the disease, with emphasis to SIT216/LAM5, which emerged in the region in the last five years, having become the most frequently detected sublineage and highly associated with recent transmission. SIT20/LAM1 and SIT3099/LAM9 showed an association with higher transmissibility and more severe forms of the disease, both displaying the RDRio deletion in all analyzed isolates. This deletion, which alone was not associated with high transmissibility, occurred mostly in the higher age group and in microorganisms with lower MICs for rifampicin and isoniazid. Data suggest that the presence of the RDRio deletion in one-third of new cases, in small clusters and with a wide genetic variability, can be associated with latent-TB reactivation. SITs associated with unfavorable outcomes (SITs 3099/LAM9, 42/LAM9, and 73/T), especially default, were present in higher proportions among illicit drug users. SIT50/H3 had microorganisms with higher MICs for rifampicin, including a monoresistant isolate, and was associated with unfavorable outcomes, corroborating the importance of this antimicrobial drug in anti-TB therapy. SIT50/H3 was associated with individuals experiencing homelessness, along with ST137/X2, which also had a higher MIC for rifampicin. A MIC = 0.5 µg/mL for rifampicin was related mainly to alcohol abuse and homelessness. In the LAM family, SIT216, associated with high transmissibility, showed higher MICs for isoniazid and rifampicin. These data suggest that, with the current rates of TB transmission and default, especially involving sublineages H3, T1, LAM5, and X2, the Great Florianópolis region may face serious problems with MDR-TB in the near future. This study expanded the comprehension of TB dynamics and demonstrated the direct influence of risk factors, HIV coinfection, and reduction in rifampicin sensitivity on the unfavorable outcome rates of the region and can effectively aid in the strategic planning for TB incidence reduction