Efeitos do ambiente enriquecido na neuroplasticidade hipocampal no modelo animal YAC128 da doença de Huntington

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2018.A doença de Huntington (DH) é uma doença neurodegenerativa fatal caracterizada por alterações motoras progressivas, distúrbio emocional e demência. É causada por uma mutação no gene que codifica a proteína huntingtina, levando a uma expansão no trinucleotídeo CAG. Os indivíduos acometidos pela DH apresentam sintomas motores, psiquiátricos e cognitivos que incluem principalmente movimentos involuntários arrítmicos, depressão, irritabilidade, perda de memória e atenção. O estágio sintomático é definido pelo aparecimento de sintomas motores que, normalmente, surgem entre os 30 e os 50 anos de idade. Entretanto, distúrbios de humor, e déficits cognitivos podem ocorrer até uma década antes da manifestação dos sintomas motores. O camundongo transgênico YAC128 é um modelo da DH que apresenta comportamento tipo-depressivo, déficits cognitivos e diminuição da neurogênese hipocampal. O ambiente enriquecido (AE) é um procedimento comportamental no qual os animais são expostos a alta estimulação em comparação com as condições de habitação convencionais. O AE pode promover a plasticidade em várias regiões do encéfalo. Neste estudo, camundongos selvagens e YAC128 foram expostos ao AE entre 2 e 4 meses de idade. No final deste período, foi avaliada a proliferação celular (antígeno nuclear de proliferação celular, PCNA e Ki-67), a diferenciação neuronal (doublecortina, DCX) e a arborização dendrítica (análise de Sholl usando neurônios marcados para DCX) no giro denteado (GD) da formação hipocampal. O AE aumentou a proliferação celular em camundongos selvagens e aumentou a diferenciação neuronal em camundongos selvagens e nos YAC128. A arborização dendrítica também foi aumentada pelo AE em camundongos selvagens de modo que a distância máxima alcançada pelos neurônios imaturos e o número de intersecções dos dendritos na análise de Sholl foram aumentados. Este estudo confirmou que a exposição a um AE é capaz de modular a neuroplasticidade hipocampal em camundongos selvagens e em camundongos YAC128. O AE pode exercer um possível papel terapêutico no tratamento dos prejuízos na neuroplasticidade que ocorrem na DH.Abstract : Huntington s disease (HD) is a fatal neurodegenerative disorder characterized by progressive motor deficits, emotional disturbance and dementia. It is caused by a mutation in the gene that code for the huntingtin protein, leading to an expansion in the CAG trinucleotide. The HD patients present motor, psychiatric and cognitive symptoms that include mainly involuntary movements, depression, irritability, memory, and attention loss. The symptomatic stage is defined by the onset of motor symptoms that usually arise between the ages of 30 and 50. However, mood disturbances and cognitive deficits can occur even one decade before the manifestation of motor symptoms. The YAC128 transgenic mouse is a HD model that presents depressive-like behavior, cognitive deficits and decreased hippocampal neurogenesis. The enriched environment (EE) is a behavior procedure in which animals are exposed to high stimulation compared to conventional housing conditions. EE can promote plasticity in various brain regions. In this study, wild-type (WT) and YAC128 mice were exposed to EE between the 2 and 4 months of age. In the end of this period, cell proliferation (proliferating cell nuclear antigen, PCNA e Ki-67), neuronal differentiation (doublecortin, DCX) and the dendritic arborization (Sholl analysis using DCX marked neurons) in the dentate gyrus of hippocampal formation were evaluated. EE increased the cell proliferation in WT mice and increased the differentiation in WT and YAC128 mice. Dendritic arborization was also increased by the EE in WT mice, the maximum distance reached by the immature neurons, and the total number of dendrites intersections in the Sholl analysis were increased. This study confirmed that exposure to an EE is able of modulating hippocampal neuroplasticity in WT mice and YAC128 mice. EE may play a potential therapeutic role in the treatment of neuroplasticity deficit that occurs in DH