Baixa concentração de ouabaína promove aumento da liberação de óxido nítrico mediada pela AKt, em anéis de aorta de ratos com e sem sinais de insuficiência cardíaca após infarto do miocárdio

A ouabaína (OUA) é um glicosídeo cardíaco endógeno presente em concentrações nanomolares no plasma de mamíferos. Sua concentração encontra-se elevada no infarto do miocárdio (IM) e na insuficiência cardíaca (IC). Trabalhos têm demonstrado que a OUA tem um papel importante na disfunção e falência cardíaca, podendo atuar como um marcador que prediz a progressão da IC. No entanto, os efeitos vasculares de baixa concentração de OUA no IM e na IC ainda não foram descritos. Diante disso, o presente trabalho investigou os efeitos agudos de 3nM de OUA na reatividade vascular de ratos que desenvolveram ou não sinais de IC após IM, bem como propôs os possíveis mecanismos de ação desse digitálico. Para isso, o IM foi induzido, mediante a oclusão da artéria coronária, e os animais foram divididos em três grupos: cirurgia fictícia (SHAM), INF (ratos sem sinais de IC) e IC (ratos com sinais de IC). Quatro semanas após IM, foram avaliados os parâmetros ponderais e hemodinâmicos dos três grupos, e a reatividade vascular à fenilefrina (FE) em anéis de aorta na presença e na ausência de OUA. Os ratos IC apresentaram redução do peso corporal (PC), aumento da razão pulmão/PC e ventrículo direito/PC, comparado aos demais grupos. Já o grupo INF, apresentou aumento da razão pulmão/PC e ventrículo direito/PC comparado ao SHAM. A área de infarto não diferiu entre os grupos. Quanto aos parâmetros hemodinâmicos, observou-se um aumento da pressão diastólica final do ventrículo esquerdo (PDFVE) no grupo IC quando comparado aos demais. Além disso, houve uma redução das derivadas máxima e mínima de pressão sobre tempo do VE nos grupos INF e IC. A resposta à FE aumentou no grupo IC e permaneceu inalterada no INF. A modulação do endotélio foi menor no INF quando comparado ao SHAM. Quando a OUA foi incubada, observou-se uma redução da resposta à FE nos três grupos, sendo este efeito mediado pelo endotélio. Após incubação com L-NAME, houve um aumento da resposta à FE nos três grupos, porém, essa resposta foi menor nos grupos INF e IC. A incubação com L-NAME+OUA potencializou a resposta à FE nos três grupos, sugerindo que OUA aumenta a produção de óxido nítrico (NO). A aminoguanidina não alterou a reatividade à FE nos três grupos, entretanto, após incubação de aminoguanidina+OUA, houve um aumento da resposta à FE nos grupos INF e IC, sugerindo a participação do NO oriundo da iNOS nos efeitos da OUA. O wortmannin não alterou a resposta à FE nos três grupos. Entretanto, a incubação de wortmannin+OUA promoveu aumento da reatividade à FE nos grupos INF e IC, sugerindo uma participação da via PI3K/Akt na produção de NO induzida pela OUA. A incubação com TEA promoveu um aumento da resposta à FE em todos os grupos, entretanto este efeito foi menor no INF. Quando a ouabaína foi incubada juntamente com TEA, a resposta à FE foi maior nos grupos INF e IC, sugerindo que a OUA estimula a liberação de um fator abridor de canais para potássio. A expressão protéica da eNOS, Akt e pAkt não diferiu entre os grupos, porém, na presença de OUA, houve aumento da razão pAkt/Akt nos grupos INF e IC. Os resultados demonstram que a OUA diminui a reatividade vascular à FE nos ratos SHAM, INF e IC. Essa redução de resposta à FE está associada a um aumento da biodisponibilidade de NO. Portanto, a OUA é capaz de aumentar a produção de NO, porém atua através de mecanismos distintos. Em ratos SHAM, a OUA aumenta a produção de NO por mecanismos independentes da iNOS e da via PI3K/Akt. Já em ratos INF e IC, a OUA aumenta a produção de NO por mecanismos dependentes da iNOS e da via PI3K/Akt. Além disso, nesses últimos grupos, a OUA também aumenta a ativação de canais para potássio. Esses resultados sugerem um efeito benéfico da OUA após o IM e na IC, já que esse digitálico é capaz de reverter, pelo menos parcialmente, a redução de fatores vasodilatadores, como o NO e algum fator que atua através da abertura de canais para potássio, presentes nessas condições