Modulació de marcadors de neuroreparació en teràpies rehabilitadores després de l’ictus i en un model preclínic d’isquèmia cerebral

La malaltia de l’ictus té una elevada incidència, deixant a moltes de les persones afectades amb seqüeles físiques i motores permanents. Actualment, l’únic tractament disponible en la fase aguda, per intentar disminuir el dany cerebral, són les teràpies trombolítiques mitjançant fàrmacs com el t-PA (<4,5h) o mitjançant estratègies mecàniques com les teràpies endovasculars (<6h i fins a 24h en pacients seleccionats), per aquells pacients que presenten una oclusió arterial. Però malauradament, no tots els pacients poden beneficiar-se d’aquests tractaments degut als seus estrictes criteris d’inclusió. Per tant, la necessitat d’estudiar alternatives que ajudin a recuperar els dèficits neurològics causats per aquesta malaltia en fases més tardanes és essencial. Fins a dia d’avui, la rehabilitació és l’únic tractament aprovat per ajudar a recuperar les funcions motores perdudes i millorar la qualitat de vida dels pacients. Però la resposta de cada individu a les teràpies de rehabilitació és heterogènia i es desconeix perquè alguns pacients no responen com s’esperaria a la teràpia. L’objectiu d’aquesta tesi és investigar nous biomarcadors que ajudin a conèixer l’estatus neurològic de pacients que han patit un ictus isquèmic al llarg del tractament rehabilitador i estudiar els mecanismes cerebrals subjacents que es troben activats durant les teràpies de rehabilitació mitjançant un model animal de neurorehabilitació. L’angiogenina (ANG) i les cèl·lules endotelials progenitores (EPCs) han estat associades als processos de remodelació vascular en diferents patologies i més concretament les EPCs s’han associat com a possibles marcadors de l’estat neurològic en els pacients. És per això que són els biomarcadors candidats del nostre estudi. Els resultats reportats mostren que després d’un mes de teràpia rehabilitadora intensiva, els pacients presenten un increment dels nivells d’ANG circulants comparat amb els nivells pre-teràpia i en controls sans. En canvi, les EPCs es trobaven elevades abans de començar la teràpia com a conseqüència de l’ictus i seguien mantenint els seus nivells elevats durant els 3-6 mesos de teràpia en comparació amb els nivells en controls sans. A més, l’ANG ha estat associada a una millora funcional de l’estat dels pacients mitjançant l’índex de Barthel, Medical Research Council i el Rankin. Per tal de complementar aquestes investigacions, es van utilitzar dos models animals de neurorehabilitació (tasca específica i exercici físic) després d’una isquèmia experimental. La rehabilitació mitjançant la tasca específica augmenta l’expressió d’ang en ambdós hemisferis després de 12 dies de rehabilitació, on l’exercici físic també incrementava la seva expressió en l’hemisferi contralateral. A més, ambdues estratègies activen la formació de vasos al còrtex contralateral. En canvi, l’exercici físic estimula l’expressió de neuroblasts a la zona subventricular (nínxol neurotròfic), i s’identifica per primera vegada l’expressió d’ANG en neuroblasts. Finalment en estudis in vitro, diferents cèl·lules mare i progenitores s’han exposat a ANG exògena i s’ha observat que l’ANG estimula les cèl·lules neurals progenitores precursores de neuroblasts augmentant la seva proliferació, però no la seva diferenciació. A més, l’ANG també estimula la funció de les EPCs in vitro, demostrant la implicació en l’angiogènesi, augmentant la formació d’estructures tubulars i la velocitat de migració cel·lular. En resum, els resultats d’aquesta tesi proposen l’ANG i les EPCs com a futurs biomarcadors per avaluar la resposta dels pacients a la rehabilitació i conclouen que la rehabilitació es capaç de modular la resposta endògena potenciant els mecanismes de neuroreparació relacionats amb l’angiogènesi i la neurogènesi on l’ANG podria jugar un paper rellevant.The high incidence of stroke leaves many people affected by physical and motor impairments. Currently, the only treatments available in the acute phase of stroke, which aims to minimize brain damage, are the thrombolitic therapies using drugs such as t-PA (<4.5h) or mechanical strategies such as endovascular therapies (