Correlation of airway resistance and serum asymmetric dimethylarginine level in chronic inflammatory airway diseases

A krónikus légúti gyulladással járó megbetegedések (bronchiális asztma, COPD) közös jellemzője a légutakban jelentkező gyulladás, a megjelenésében eltérő, de mindkét kórképben előforduló légúti áramlási korlátozottság illetve a légutak átépülése. A nitrogén-monoxid szintáz (NOS) enzimek expresszió változása mindkét kórképben ismert, azonban ennek káros (fokozott oxidatív és nitrozatív stressz) vagy jótékony (légutak szűkületének mérséklése) hatása is lehet, mely nem teljesen tisztázott. COPD-ben az argináz útvonal aktivitása is fokozódik, mely hozzájárul a légutak átépüléséhez. Az aszimmetrikus dimetilarginin (ADMA), a NOS enzimek természetes gátlószere és szétkapcsolója, ezáltal az NO termelést csökkentheti, következményesen a légutak funkcionális szűkületét, valamint az oxidatív és nitrozatív stressz további fokozódását okozhatja. Ezenkívül a NOS és argináz enzimek közös szubsztrátját, az L-arginint az argináz irányába söntölheti, ezáltal fokozhatja annak aktivitását. Vizsgálatainkkal ezért az ADMA szint és a légúti áramlási ellenállás (Raw) kapcsolatát kívántuk jellemezni. Összesen 154 asztmában és 74 COPD-ben szenvedő, terápiás kontroll alatt álló páciens került beválogatásra vizsgálatainkba. Tájékozott beleegyezést követően a páciensek részletes anamnézis felvételen, laboratóriumi vizsgálatokon, a szérum arginin és ADMA szintek meghatározásán illetve teljes test pletizmográfiás vizsgálaton estek át, valamint a szubjektív életminőséget is vizsgáltuk a Szent György Kórház Légzési Panaszokkal Kapcsolatos Kérdőívével (SGRQ). Adatainkat egyszerű és többszörös lineáris regresszióval elemeztük, mellyel a Raw szignifikáns determinánsait határoztuk meg. A végső modellt asztma esetén az SGRQ (akut tünetek meglétére utaló) 4. kérdésére adott válaszok alapján jól és rosszul kontrollált, míg COPD esetén a tünetek komponens pontszáma alapján jó- illetve rossz tünet kontroll csoportok szerint rétegeztük. A végső regressziós modellekben a (log) Raw szignifikáns korrelációt mutatott az ADMA szintjével (β=0.22, CI: 0.054, 0.383 p=0.01 asztma esetén, illetve β=0.42, CI: 0.06, 0.77 P=0.022 COPD esetén). A szignifikáns korreláció fennállt a jó tünet kontroll rétegben asztmás betegek esetén, illetve COPD-ben a rossz tünet kontroll csoportban. Mindemellett az asztmás betegcsoportról elmondható, hogy a végső modellben a Raw szignifikáns korrelációt mutatott a FEF25-75% %pred, az SGRQ összpontszámmal és aktivitás komponens pontszámmal, illetve hogy a szisztémás gyulladás jeleit nem mutatta a betegcsoport. A COPD betegcsoportban a Raw (az ADMA mellett) szignifikáns korrelációt mutatott a FEF 25-75% %pred értékel, valamint a C-reaktív protein emelkedett szintjével. Eredményeink alapján az asztmás betegcsoport esetén elmondható, hogy az emelkedett ADMA szint hatása káros, negatívan befolyásolja a NO metabolizmust, és hozzájárulhat a rossz kimenetelhez. COPD-s betegcsoportunkról elmondható, hogy az ADMA feltehetően hozzájárul a betegség progressziójához, feltételezéseink szerint az L-arginin NOS útvonal felőli, argináz útvonal irányú söntjével.Inflammation of airways and differently manifesting airflow limitation as well as airway remodeling are common feature of chronic inflammatory airway diseases (bronchial asthma, COPD). Alteration of nitric-oxide synthase (NOS) expression and changing of NO production is common feature in both diseases however the protective (decreasing airflow limitation) and detrimental (increased oxidative and nitrosative stress) effects depending on the NOS isoforms remains unclear. In COPD the function of arginase pathway is also affected leading to airway remodelling. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) is an endogenous inhibitor and uncoupler of NOS with distinct selectivity for NOS isoforms. Increased levels of ADMA may lead to enhanced oxidative and nitrosative stress as well as increased airflow limitation, and may shunt L-arginine (substrate of arginase and NOS) towards the arginase. Based on these we set out to assess the relationship of ADMA levels and airflow limitation (quantified by airway resistance (Raw)). In our study 154 therapy-controlled asthma and 74 therapy-controlled COPD patients were recruited. After giving informed consent the patients underwent case history recording, laboratory tests, serum arginine and ADMA measurement and pulmonary function testing (whole-body plethysmography). Disease specific quality of life was also recorded via St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Multiple linear regression was used to identify independent determinants of Raw. The final multiple regression models were stratified based on symptom control (originated from SGRQ symptoms score). Log Raw showed significant positive correlation with log ADMA in both disease groups (β=0.22, CI: 0.054, 0.383 p=0.01 in the asthma and β=0.42, CI: 0.06, 0.77; P=0.022 in the COPD group). The significant correlation was also observed in the well-controlled stratum of asthma patients and in the worse-controlled stratum of COPD patients. Furthermore Raw showed significant correlation with FEF25-75% %pred, SGRQ Activity score and SGRQ total score in the asthma group (with the lack of evidence for systemic inflammation). In the COPD group Raw showed significant correlation with FEF25-75% %pred and with the elevated level of C-reactive protein. Based on our results, higher ADMA levels have detrimental effect on NO homeostasis and can contribute to a poor outcome in asthma while in COPD, ADMA may contribute to the progression, probably by shunting L-arginine from the NOS pathway to the arginase pathway