The role and pharmacological treatment options of hyperinsulinemia and metabolic syndrome in cardiac arrhythmogenesis

Az inzulinrezisztencián alapuló betegségekhez (metabolikus szindróma, T2DM) jelentősen emelkedett kardiovaszkuláris rizikó társul, azonban a kórállapotok kardiális aritmogenezisre gyakorolt hatásai jelenleg sem ismertek teljesen. Kutatásainkban ezért célul tűztük ki, hogy preklinikai állatmodelleken megvizsgáljuk az inzulinrezisztencia legfontosabb klinikai stációinak (hiperinzulinémia, manifeszt inzulinrezisztencia) szerepét a kardiális aritmogenezisben, továbbá olyan farmakológiai lehetőségeket teszteljünk, amelyek előnyösen képesek befolyásolnia fenti állapotokhoz társuló ritmuszavar-kiválthatóságot. Kísérletsorozataink vizsgálatait az adott kórállapot tüneteit stabilan expresszáló, pacemaker elektróddal krónikusan instrumentált, preklinikai állatmodelleken hajtottuk végre. Elektrofiziológiai méréseinkkel igazoltuk, hogy a hiperinzulinémia és a metabolikus szindróma állapotai jelentős mértékben növelik a kamrai eredetű aritmiák kiválthatóságát és a folyamatban a transzmurális repolarizációs diszperzitás amplifikációjának alapvető szerepe van. Biokémiai méréseink azt mutatják, hogy a hiperinzulinémához társuló fokozott ritmuszavar-kiválthatóság hátterében nem szisztémás szimpatikus túlsúly áll, azonban a metoprolol tanulmányunkban megfigyelt hatása alapján azt feltételezzük, hogy a hiperinzulinémiában tapasztalt emelkedett aritmia-indukálhatósághoz az adrenerg aktiváció jelentős mértékben hozzájárul. Ezentúl igazoltuk, hogy metabolikus szindrómában a miokardiális cGMP és NO szint csökkenés, valamint a cAMP koncentráció növekedés nagymértékben felelős a fokozott aritmogenitásért. Eredményeinkből tisztán látszik, hogy a metoprolol kezelés a szelektív adrenerg gátláson keresztül előnyösen befolyásolja a hiperinzulinémiás állapothoz társuló emelkedett ritmuszavar-kiválthatóságot, továbbá az antihipertenzív, anti-iszkémiás és inzulinérzékenyítő hatással bíró cikletanin a miokardiális cGMP és NO szint emelésével, valamint a cAMP tartalom csökkentésével jelentősen képes redukálni a metabolikus szindrómához kapcsolódó megnövekedett aritmogenitást. Preklinikai tanulmányunk elősegítheti az inzulinrezisztencián alapuló betegségekhez társuló kardiális aritmogenezis pontosabb megismerését, kórélettani hátterének részletes feltárását, továbbá a metoprolol és a cikletanin fenti kórállapotokra gyakorolt jótékony kardiális hatásainak igazolásával hozzájárulhat a jelenleg alkalmazott gyógyszeres terápiás stratégiák hatékonyabbá tételéhez. Insulin resistance as the most relevant cause of several metabolic diseases (T2DM, metabolic syndrome) is associated with increased cardiovascular risk; however its pivotal role in cardiac arrhythmogenesis has not been entirely clarified yet. The principal purpose of the present study was to investigate the main preclinical and clinical phases of insulin resistance (hyperinsulinemia, manifest insulin resistance) in terms of cardiac arrhythmogenesis and to test potential pharmacological approaches, which can exert beneficial effects on arrhythmia-inducibility related to the abovementioned disorders. The current set of experiments was carried out on chronically-instrumented animal models exhibiting reliably the cardinal signs and symptoms of the disorders. According to the electrophysiological measurements, the conditions of hyperinsulinemia and metabolic syndrome increase significantly the inducibility of ventricular arrhythmias, moreover transmural dispersion of repolarisation plays essential role in the mechanisms. The biochemical measurements prove that systemic sympathetic overactivity is not involved in the increased arrhytmogeneicity in hyperinsulinemia, nevertheless adrenergic activation cannot be excluded in the phenomenon as shown by the significantly-reduced arrhythmia incidence in response to metoprolol administration. Furthermore, the deficit in myocardial cGMP, NO levels and increase on cAMP concentration is substantially responsible for the elevated incidence of ventricular arrhythmias induced by programmed electrical stimulation (PES) in metabolic syndrome. It can be clearly seen from the results that metorolol can influence beneficially the increased arrhytmogeneicity associated with hyperinsulinemia via the selective blockade of the beta-adrenergic system, moreover cicletanine possessing antihypertensive, anti-ischemic and insulin-sensitizing effects, reduces significantly the elevated incidence of ventricular arrhythmias in metabolic syndrome through increasing the myocardial cGMP, NO levels and decreasing cAMP concentration. Our preclinical study may promote the current knowledge regarding cardiac arrhythmogenesis in preclinical and clinical stages of insulin resistance by revealing the possible patomechanisms of that. Furthermore, it may contribute to the widening of the pharmacological options in treatment of insulin resistance and comorbidities by demonstrating the beneficial cardiac effects of metoprolol and cicletanine