Interaction of organometallic [(η6-arene)Ru(H2O)3]2+ cations with O-donor small molecules

A daganatos megbetegedések száma a XXI. századra rendkívüli méreteket öltött, így napjainkban egyre nagyobb teret hódít a rákkutatás. Az adott tumor növekedési fázisától függően a sebészeti beavatkozás mellett radioterápiát, kemoterápiát, illetve egyre elterjedtebben immunterápiát alkalmaznak a rákos betegségek kezelésére. A síknégyzetes ciszplatin ma a legsikeresebben alkalmazott fémtartalmú gyógyszer a rák kemoterápiájában, mely főként a fej-nyaki és a nemi szervek daganatai esetén mutat jó eredményeket. Ugyanakkor nem vagy alig hatásos a tüdő valamint a vastag- és vékonybél daganatai esetében, melyek a rákos halálozások mintegy 30 %-áért felelősek. Ezen túlmenően citotoxikus mellékhatásai, továbbá a spontán vagy hosszas kezelés során kialakuló sejtrezisztencia korlátozza alkalmazhatóságát. A platinakomplexek ezen hátrányai miatt egyre nagyobb az igény az egyéb átmeneti- vagy platinafémiont tartalmazó rákellenes komplexek előállítására. Az eddigi vizsgálatok ígéretes eredményeket szolgáltattak ón, arany, titán és főként a ruténium vegyületek esetében. A legújabban vizsgált ozmium- és irídiumvegyületek mellett, az elmúlt csaknem három évtizedben számos ruténium(III)- és ruténium(II)-komplex tumorellenes aktivitását igazolták, melyek közül az oktaéderes KP1019 (transz-[RuIIICl4(Ind)2]HInd; Ind = indazol) és a NAMI-A (transz-[RuIIICl4(Im)(DMSO)]HIm; Im = imidazol) már a klinikai tesztelés II. fázisában vannak. Kimutatták, hogy a szervezetben ezek a vegyületek redukálódnak a gyorsabb ligandumcserére képes megfelelő Ru(II)-vegyületté. Emellett az is jól ismert, hogy a fémion +2-es oxidációs állapota félszendvics szerkezetű komplexekben aromás ligandumokkal is stabilizálható. Az ilyen penta- vagy hexahapto kötésmódú fémorganikus komplexekben jellegzetes, ún. zongoraszék geometria valósul meg, ahol az aromás ligandum mellett található három koordinációs hely közül kettőt általában kelátképző, míg a harmadikat valamilyen egyfogú ligandum foglalja el. Az egyes egységek módosításával befolyásolhatóak a komplexek termodinamikai és kinetikai sajátságai, s ezáltal a biológiai hatásuk is. Kimutatták, hogy az aromás ligandum méretének növelésével a komplexek hidrofobicitása is nő, mely elősegítheti a biomolekuláris felismerést és a sejtbe való bejutást, ugyanakkor ez a molekularészlet felelős a citotoxikus hatásért is, ami szintén növekszik az aromás gyűrű méretével. A különböző donoratomú kelátképző ligandumok felelősek a komplexek rákellenes hatásáért, míg az egyfogú ligandum a molekula aktív része. Ez a távozó csoport könnyen cserélődik vízmolekulára, s az így képződő komplex lép kölcsönhatásba a sejtmagban lévő DNS-sel, megakadályozva ezáltal a sejtosztódást. Míg az utóbbi években számos félszendvics Ru(II)komplexet állítottak elő és jellemeztek szilárd fázisban, továbbá kiterjedten tanulmányozták biológiai hatásukat, addig oldatbeli viselkedésükre, hidrolitikus sajátságaikra, biotranszformációs folyamataikra vonatkozóan csak elvétve található néhány adat az irodalomban. A szervezetben ugyanis nem zárható ki a félszendvics szerkezetű komplexek részleges vagy teljes disszociációja és kölcsönhatásuk a szérum vagy más testnedvek különböző, fémionmegkötésre alkalmas komponenseivel. Így az esetleges biológiai hatás pontosabb értelmezéséhez a fémion oldatbeli viselkedésének megismerése nélkülözhetetlen. Így a doktori munkám során célul tűztük ki a modellül választott [(η6-p-cym)Ru(H2O)3]2+ akvaion hidrolitikus sajátságainak részletes oldategyensúlyi vizsgálatát kloridionok jelen- és távollétében annak érdekében, hogy meghatározzuk az egyes rendszerekben képződő komplexek összetételét, termodinamikai stabilitási állandóit, továbbá javaslatot tegyünk legvalószínűbb oldatszerkezetükre. Az irodalmi előzményeket alapul véve további célunk volt annak vizsgálata, hogy milyen hatással van a különböző penta- és hexahapto kötésmódú aromás ligandumok elektroneloszlása és térkitöltése, valamint a központi fémion minősége a [(η6-arén)M(H2O)3]2+ típusú kationok hidrolízisére. Az említett félszedvics típusú kationok hidrolízisének ismeretében, a szervezetbe bejuttatott potenciálisan rákellenes hatású fémkomplexből képződő részecske – bioligandum kölcsönhatás modellezésére terveink között szerepelt a [(η6-p-cym)Ru(H2O)3]2+ és biológiai szempontból releváns, különböző bázicitású O-donoratomot tartalmazó kismolekulák közötti kölcsönhatás tanulmányozása szilárd- és oldatfázisban egyaránt