Rheumatoid arthritis as a vascular disease

A rheumatoid arthritisben (RA) megfigyelhető magas cardiovascularis mortalitás hátterében az akcelerált atherosclerosis és a következményes emelkedett cardiovascularis rizikó áll. A RA-hez társuló atherosclerosis önmagában a klasszikus framingham-i rizikófaktorokkal nem magyarázható, a RA által fenntartott gyulladásos folyamatok szerepe kulcsfontosságúnak tűnik a korai, progresszív atherosclerosis és az ehhez társuló manifeszt cardiovascularis betegség kifejlődésében. Keresztmetszeti vizsgálatunkban RA-es és kontroll betegek esetében az endothel funkció kimutatásának céljából az arteria brachialis áramlás mediált vasodilatatiojának (FMD) a kiváltására, a korai atherosclerosis markereként az arteria carotis communis intima-media falvastagságának (ccIMT) lemérésére, valamint gyulladásos és immunszerológiai laborparaméterek meghatározására került sor. A RA-es és a kontroll populáció a tradícionális cardiovascularis rizikófaktorok tekintetében nem különböztek egymástól. Magyar RA-es betegpopulációban a kontrollokhoz képest szignifikánsan alacsonyabb FMD és szignifikánsan magasabb ccIMT értékeket találtunk. Az FMD értékek és a betegségtartam között az életkortól függetlenül szignifikáns mértékű negatív korreláció állt fenn. Az FMD értékek pozitív korrelációt mutattak az egyik Th1 típusú cytokin, a γ-interferon szintjeivel, és inverz összefüggésben álltak az összlymphocyta számmal. A ccIMT értékek szignifikáns fokú pozitív összefüggést az életkorral és az összkoleszterin értékekkel, míg negatív korrelációt az IL-1 szintekkel mutattak. Az anti-dsDNS szintek szoros pozitív összefüggésben álltak a ccIMT szintekkel, miközben a mért anti-dsDNS szintek mindegyike a laboratóriumi referencia tartományon belül volt. Az endothel diszfunkciós (FMD0,65 mm) magasabb életkort, csökkent IL-1 és γ-interferon szinteket, magasabb anti-dsDNS szinteket detektáltunk. A gyulladásos folyamatok jelentőségét az atherosclerosis patogenezisében megerősíti az a tény, hogy a tradícionális cardiovascularis rizikófaktorok (pl. dohányzás, hypertonia betegség, diabetes mellitus, dyslipidaemia, obesitas) kizárását követően is jelentős fokú endothel diszfunkció és progresszív atherosclerosis áll fenn a RA-ben. Az eredményeink és más szerzők vizsgálatai alapján kijelenthető, hogy a RA és az atherosclerosis hátterében leírt gyulladásos folyamatok jelentős átfedést mutatnak. A klasszikus rizikófaktorok szerepe azonban a jelentős gyulladásos befolyás ellenére/mellett sem hanyagolható el a vascularis károsodás kialakulásában. Az experimentális vizsgálatok eredményei alapján az atherosclerosis patogenesisében a Th1 típusú immunválasz kiemelt jelentőséggel bír. Vizsgálatunkban azonban a klasszikus Th1 típusú cytokinek némelyike, mint az IL-1 és a γ-interferon inverz korrelációt mutatott a korai atherosclerosis jeleivel. Eredményeink alapján további molekuláris vizsgálatok szükségesek az atherosclerosis hátterében zajló gyulladásos mechanizmusok valós szerepének a tisztázására. Több korábbi vizsgálat is azt sugallta, hogy a TNF-α blokkoló biologikumok adagolása átmenetileg kedvező irányban befolyásolhatja a RA-es betegek FMD és ccIMT értékeit. Egyik pilot vizsgálatunkban egy humanizált a TNF-α blokkoló, az adalimumab hatását vizsgáltuk korai RA-ben szenvedő betegeink esetében. Az adalimumab kezelés a CRP értékek és a betegségaktivitás (DAS28) felmérése alapján jelentősen javította az alapbetegség klinikai aktivitását, miközben egy korán, már a kezelés 2. hetében megjelenő, és a vizsgálat teljes idejében fennmaradó FMD javulást eredményezett. Az endothel funkció javulását egy szolubilis marker, a von Willebrand faktor szintjének csökkenése is alátámasztotta. 24 hetes kezelést követően a ccIMT szintek is szignifikáns mértékben csökkentek. Következtetésként elmondhatjuk, hogy egy típusos Th1 cytokin, a TNF-α gátlása adalimumabbal kivitelezve a korai RA klinikai aktivitásának csökkenése mellett endothel funkció javulásával jár, ami a progresszív atherosclerotikus folyamat kifejlődésének gátlását eredményezheti. Másik longitudinalis vizsgálatunkban a B-sejt funkciót gátló monoklonális antitest, a rituximab (anti-CD20) hatását vizsgáltuk RA-es betegeinkben. 16 hetes követésük során korán jelentkező és tartós FMD javulást, nem szignifikáns ccIMT csökkenést észleltünk. A rituximab kezelés jótékony irányba befolyásolta a lipid paramétereket: az összkoleszterin szintet csökkentette, a HDL-C szinteket pedig szignifikáns mértékben növelte. Az eredményeink azt mutatják, hogy a gyulladásos folyamatok gátlása mind TNF-α blokkolóval, mind B-sejt deplécióval javítja az endothel funkciót és késlelteti az atherosclerosis kialakulását. A hatásukat részben a metabolikus állapot kedvező befolyásolásával, részben közvetlenül a gyulladásos tényezők gátlásával fejtik ki. Accelerated atherosclerosis and increased cardiovascular risk have become major factors of mortality in rheumatoid arthritis (RA). RA-associated atherosclerosis cannot be solely explained by Framingham risk factors, the inflammatory mechanisms underlying RA may be crucial for early atherosclerosis and cardiovascular disease development. In our cross sectional controlled study we assessed brachial artery flow mediated dilation (FMD) as indicator of endothelial dysfunction, common carotid intima-media thickness (ccIMT), an early marker of atherosclerosis, as well as laboratory markers of inflammation, autoimmunity and accelerated atherosclerosis in RA and control population. Patients with RA and controls were normalized for traditional risk factors for atherosclerosis. FMD was significantly lower, ccIMT was significantly higher in comparison to controls in Hungarian population with RA. We observed negative correlation between FMD and disease duration (as a disease related factor) independently of age. Interestingly, FMD was positively correlated with a Th1 type cytokine, serum interferon-γ levels, and inversely correlated with total leukocyte counts. ccIMT showed significant positive correlation with age and total serum cholesterol levels, and an apparent inverse correlation with serum IL-1 levels. Anti-dsDNA levels also showed strong positive correlation with ccIMT without pathological elevation of anti-dsDNA levels. Patients with impaired FMD (0,65 mm) were associated with elevated age, decreased IL-1 and interferone-γ levels, elevated anti-dsDNA levels were measured in these subpopulation. After the influence of traditional risk factors (cigarette smoking, hypertension, diabetes, dyslipidemia, obesity) was excluded we still found endothelial dysfunction and progressive atherosclerosis in RA patient indicating the potential role of inflammation in the atherosclerotic process. Our results and several other studies demonstrate that the pathogenesis of RA and atherosclerosis may overlap. Although RA-associated atherosclerosis also involves traditional Framingham risk factors, such as cigarette smoking, hypertension, diabetes, dyslipidemia, or obesity, these do not fully account for the development of vascular damage in RA. Experimental data suggest that the inflammation in atherosclerosis is based on stem from results from a Th1 type immune mechanisms. Interestingly, the typical Th1 type cytokines such as IL-1 and interferone-γ were inversely associated with early signs of atherosclerosis that support the need of further studies to shed light on the details of the molecular mechanisms of inflammation associated with atherosclerosis. Several reports indicated, that TNF-α blockers may exert favorable but transient effects on FMD of the brachial artery and ccIMT in RA. In our first pilot study we investigated the vascular effects of adalimumab (a humanized TNF-α blocker) on disease activity in recent onset RA. Adalimumab therapy considerably improved arthritis as it decreased CRP levels and disease activity (DAS28), and resulted in a significant increase in FMD by as early as week 2. Significantly, these effects were sustained until week 12. Furthermore, the production of von Willebrand factor, a marker of endothelial activation was also decreased. Regarding carotid atherosclerosis, after 24 weeks adalimumab treatment a significant improvement in ccIMT was observed. In conclusion, blocking the typical Th1 type cytokine (TNF-α) with adalimumab improved endothelial function and postponed the development of atherosclerosis in strong correlation with disease activity in early RA. In our second pilot study we assessed the effects of rituximab (anti-CD20 antibody blocking the B cell function) on FMD, ccIMT and lipid profile during a 16 weeks follow up. Rituximab treatment resulted in a rapid and sustained improvement in FMD, but only a mild, non- significant decrease in ccIMT. Rituximab exerted early and sustained favorable effects on plasma total cholesterol and HDL-C levels. Our results suggest that effective inhibition of inflammatory process carried out both with TNF-α blocking agents or with B cell depletion seems to be beneficial for endothelial function to delay early atherosclerosis. These effects affected the metabolic homeostasis and partially were dependent.on direct anti-inflammatory mechanisms.N