Természetes eredetű glikogén foszforiláz gátló analogonjainak szintézise

Szakdolgozatom során célul tűztük egy hatásos glikogén foszforiláz inhibitornak bizonyuló molekula az FR258900 kódjelű vegyület (6) alapvázának szintézisét, amelyet elsőként Furukawa és munkatársai izoláltak a No. 138354 nevű gombatörzsből. A vegyület retroszintetikus analízisét elvégezve, egyetlen szintézisút kínálkozott, melynek kiindulási vegyülete egy telítetlen dikarbonsav a glutakonsav (9) volt. A szintézis első lépésében a védett dikarbonsav kettős kötésének dihidroxilálását kívántuk megvalósítani az erre igen elterjedt OsO4 reagenssel, azonban ennek során számos nem várt nehézségbe ütköztünk, úgy, mint: alacsony hozamok, a védőcsoport sérülése. Tanulmányoztuk az oxidációt különböző észter védőcsoportok esetében, azonban a szelektíven hasítható difenilmetil és benzil észterek esetében is a védőcsoport sérülését tapasztaltuk. Az etil észter esetében a termék vízoldékonysága miatt az izolálása jelentett problémát. Az reakció optimálása során a sztöchiometrikus OsO4 alkalmazása helyett a gazdaságosabb katalitikus rendszer alkalmazására helyeztük a hangsúlyt. A vizsgálataink során tanulmányoztuk különböző kooxidánsok (NMO, K3[Fe(CN)6], NaClO2), oldószerek, oldószerelegyek (tBuOH/H2O, aceton/H2O, THF/H2O/aceton, etil-metil-keton/H2O dioxán stb.) alkalmazhatóságát. Vizsgáltuk a közeg kémhatásának a hatását a reakcióra, és az optimális körülmények segítségével a sztöchiometrikus oxidáció 38% hozamát sikerült 61% - ra növelni katalitikus körülmények között. Az enantioszelektív oxidáció követése érdekében megoldottuk vegyületünk elválasztását királis HPLC kolonnán, azonban eddigi kísérleteink során mindössze 3%-os aszimmetrikus indukciót sikerült elérnünk. Az aszimmetrikus oxidáció optimálása folyamatban van. Megkíséreltük a 11 észter származék enatiomerjeinek elválasztását enzim katalizált kinetikus rezolválással is megvalósítani, azonban a Pseudomonas Cepacea lipáz enzim alkalmazásával még több hét elteltével sem tapasztaltunk átalakulást. A természetes vegyület racém formában történő szintézisének optimálása folyamatban van.BscKémiag