Genetic Characterization of Human Melanomas with Different Biological Behavior Using In Situ Hybridization Methods

Angol nyelvű cikkeket és összefoglalót tartalmaz1. Interfázisos FISH analízissel kimutattuk, hogy primer melanomák és melanoma metasztázisok genetikailag heterogén sejtpopulációkat tartalmaznak. 2. A biológiai viselkedés szempontjából elkülönülő noduláris és felszínen terjedő melanomák között az alábbi kromoszóma eltéréseket figyeltük meg: •A 7-es kromoszóma kivételével, a felszínen terjedő melanomákban jelentős számban fordult elő monoszómiás sejtpopuláció. •Az 1-es, 3-as, 6-os, 7-es és 8-as kromoszómák poliszómiája a noduláris altípusban gyakoribb volt. •A 6-os kromoszóma poliszómiáját szignifikánsan több noduláris melanomában mutattuk ki. •A 9-es kromoszóma vesztést a szuperficiális altípusban, a 10-es kromoszóma egyik centromérájának delécióját a noduláris altípusban figyeltük meg gyakrabban. 3. Megállapítottuk, hogy a CGH-el korábban felismert 8q22-qter DNS többlet összefügg a c-myc onkogén kópiaszámának növekedésével. Jelentős mértékű c-myc amplifikáció csak a rosszabb prognózisú noduláris melanomákban volt kimutatható. 4. A c-myc gén amplifikációja és a klinikopatológiai paraméterek között az alábbi összefüggéseket találtuk: •A törzsön, illetve a fej-nyaki régión elhelyezkedő daganatok közül szignifikánsan több noduláris melanománál mutattunk ki c-myc amplifikációt, mint a végtagokon elhelyezkedő lézióknál. •A noduláris melanomák között az extra c-myc kópiát tartalmazó kifekélyesedett tumorok száma szignifikánsan nagyobb volt, mint a felszínen terjedő daganatoknál. •A nyirokcsomó metasztázist képző noduláris melanomák között szignifikánsan több daganat mutatott c-myc gén kópiaszám emelkedést. •Azoknál a betegeknél, akik a primer tumor eltávolítását követően 5 éven belül meghaltak, a c-myc gén kópiaszám emelkedés gyakoribb volt a noduláris melanomákban (p = 0,02). 5. A felszínen terjedő melanomából származtatott új sejtvonal genetikai elemzése során megállapítottuk: •A sejtvonal és az eredeti tumor eltéréseinek többsége a CGH profilok alapján megegyezett, ami arra utal, hogy a sejtvonal genetikai elváltozásai domináltak az eredeti tumorban is. •Az M35/01 sejtvonal kariotípusa komplex, a kromoszómák számbeli eltérései mellett számos strukturális eltérés is jelen volt. •A sejtvonal analízise centroméra- és gén-specifikus szondákkal felveti az aneuploidia szerepének fokozott fontosságát a daganatprogresszió során a génamplifikációval/delécióval szemben. •Az új melanoma sejtvonal genetikai elemzése bizonyítja, hogy a különböző szintű genetikai eltérések felismerése több módszer párhuzamos alkalmazását igényli. 6. A BAC és cDNS array alapú komparatív genom hibridizációs módszerekkel a kromoszómális CGH-hez képest pontosabban meghatározható az amplifikált és deletált szekvenciák lokalizációja. •Az array-CGH alapján a sejtvonalban a legnagyobb mértékű amplifikációt a 7q (7q22-q31), 15q (15q21-q25), 20q (20q13) kromoszómakarokon, a legnagyobb mértékű deléciót a 4q (4q12, 4q28-q31, 4q32-q33), 9p (9p21, 9p23, 9p24), 9q (9q21), 10q (10q23-q25), 12q (24.3), 16q (16q13-q21, 16q21, 16q23) 18p (18p11, 18q21-23), 17p (17p12) kromoszómaszakaszokon figyeltük meg. •A primer tumorok array-CGH eredményeinek összehasonlításakor 58 olyan ismert gént találtunk, melyek minden mintában deletálva (31 gén), illetve minden mintában amplifikálva (27 gén) voltak.Egyetemi doktori (Ph.D) értekezés ; Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Népegészségügyi Iskola, Megelőző Orvostani Intézet, 2004PhDBibliogr.: p. 64-73d